125I 粒子植入治療原發(fā)性肝癌合并門脈癌栓的 臨床研究

李洪義，何東風

臨床研究

125I 粒子植入治療原發(fā)性肝癌合并門脈癌栓的 臨床研究

李洪義，何東風

目的探討125I 粒子植入治療原發(fā)性肝癌(HCC)門脈癌栓(PVTT)內患者的有效性及安全性。方法2012年9月—2014年1月收治HCC合并PVTT患者7例，均經臨床病史、甲胎蛋白(AFP)、增強CT或增強MR、DSA影像檢查或組織學穿刺活檢確診。在超聲引導下對PVTT行125I粒子植入術。觀察PVTT局部控制、臨床癥狀緩解情況、臨床有效率及生存率。結果3個月后局部病灶影像評價：完全緩解2例、部分緩解3例、無變化2例；癥狀完全緩解2例，部分緩解2例。3個月、6個月、12個月生存例數(shù)分別為6例、5例、3例。實驗室檢查術后2周、1個月、3個月總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間改善2例。結論在超聲引導下，125I粒子治療HCC合并PVTT操作簡單、創(chuàng)傷性小、安全性高，對PVTT治療效果較為確切。

介入放射學；肝癌，原發(fā)性；門脈癌栓；125I放射性粒子

原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是常見的惡性腫瘤之一，每年全世界新發(fā)肝癌患者74萬例，病死69萬例，我國發(fā)病人數(shù)約占全球的55%[1]，在我國惡性腫瘤致死原因中排在第2位。在HCC患者中，合并門脈癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT)約占40.0%～90.2%[2]。HCC伴有PVTT的患者中多數(shù)存在門靜脈高壓及非特異性全身癥狀。對于肝功能較差及腹水較多的患者可先給予125I粒子植入治療PVTT，可有效地治療及消滅癌栓內癌細胞，既預防了腫瘤肝內播散，又緩解了門脈高壓，為肝動脈化療栓塞(TACE)治療創(chuàng)造機會和條件，提高了晚期肝癌的生存期及生活質量。我科自2012年9月—2014年1月對7例行HCC伴PVTT患者行125I放射性粒子植入治療PVTT，療效較為確切，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年9月—2014年1月我科收治HCC合并PVTT患者7例，均經既往臨床病史、實驗室甲胎蛋白(AFP)檢查、影像學增強CT或增強MR及DSA影像資料或組織學穿刺活檢確診。男5例，女2例，年齡46～58歲，中位數(shù)51.6歲。7例患者均為肝炎患者，其中6例為乙型肝炎，1例為丙型肝炎，均伴有肝炎后肝硬化。患者確診HCC病程均超過1年，且直系親屬間6例否認腫瘤病史及遺傳病、家族史，1例患者直系親屬有乙型肝炎感染并惡變。1例患者既往外科肝癌病灶肝段切除術治療并術后復發(fā)，6例患者確診時不符合外科切除治療指征。肝功能：Child-Pugh A級2例，B級5例；PS分級均為1級；HCC臨床分期均為BCLC-C。

1.2 治療方法

1.2.1 術前準備： 血常規(guī)(Sysmex公司XE-2100全自動血液分析儀、 Sysmex血常規(guī)試劑，分別采用鞘流DC檢測法、SLS血紅蛋白檢查法、流式細胞計數(shù)法檢測血小板和紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、白細胞)、凝血四項(Sysmex公司CA1500 全自動血凝儀、Sysmex凝血象試劑，采用凝固法檢測)、生化系列(Advia 2400.Dimension全自動生化分析儀、 生化試劑， 分別采用速率法、化學氧化法、終點法檢測轉氨酶、膽紅素、血清白蛋白)、心電圖、GE 64層螺旋CT肝臟增強掃描或GE 1.5T MR肝臟增強掃描等影像學檢查。

1.2.2125I 粒子治療方法： 粒子植入治療過程中觀測心電變化。患者取合適體位，行超聲探查，確定癌栓位置，利用超聲定位線，設定穿刺點、進針角度及深度。局部皮膚常規(guī)消毒，利多卡因局部浸潤麻醉，囑患者屏氣下分步進針，將18G植入針穿刺至門靜脈癌栓內，回抽無血液時用粒子槍后退式植入125I放射性粒子(成都云克藥業(yè)有限公司6711型，粒子平均能量27.4～35.5 KeV，半衰期59.6 d，半價層 0.025 mm鉛，組織穿透 1.7 cm)，間距0.5～1.0 cm放置。植入完成后，拔出植入針，壓迫止血。植入術后給予常規(guī)止血、護肝及對癥治療。

1.3 觀測內容 影像學觀察PVTT消退及門靜脈再通情況、臨床觀察患者臨床癥狀的轉歸、隨訪觀測患者生存期情況以及患者術后的實驗室指標變化。

1.4 療效標準

1.4.1 影像學評價： 根據(jù)WHO實體腫瘤評價標準將治療前后影像學上2個相互垂直的腫瘤最大直徑的乘積進行比較。療效評價標準為：(1)完全緩解(CR)：腫瘤完全消失，影像學檢查不能顯示腫瘤或僅有聚集的金屬粒子影；(2)部分緩解(PR)：腫瘤縮小，乘積比治療前減小≥50%；(3)無變化(NC)：乘積比治療前減小<50%或增大<25%。(4)進展(PD)：乘積比治療前增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。

1.4.2 癥狀緩解的評價： 以疼痛癥狀及非特異性全身癥狀變化作為評價指標。療效評價標準[3]為：(1)完全緩解(CR)：治療后完全無痛，非特異性全身癥狀緩解明顯；(2)部分緩解(PR)：疼痛較治療前明顯緩解，睡眠不受干擾，能正常生活，非特異性全身癥狀部分緩解；(3)輕度緩解(MR)：疼痛較治療前緩解，但仍感明顯疼痛，睡眠仍受干擾，非特異性全身癥狀緩解不明顯；(4)無效(NR)：疼痛及非特異性全身癥狀均較治療前無明顯緩解或進一步加重。癥狀緩解=CR+PR。

2 結 果

2.1 近期療效 (1)PVTT消退及門靜脈再通情況變化： 2周復查增強CT、超聲及血管造影顯示：栓子縮小5例，栓子無明顯變化或有所進展2例；(2)臨床門靜脈高壓(腹水、肝功能差、脾功能亢進等表現(xiàn))及非特異性全身癥狀(疲乏、嗜睡、厭食、腹脹等癥狀)變化：2周疼痛癥狀及非特異性全身癥狀不同程度緩解5例，癥狀無改善或加重2例。3個月局部病灶影像學評價：CR 2例、PR 3例、NC 2例；癥狀完全緩解2例，部分緩解2例。粒子植入后存在不同程度的上腹部不適6例，排除并發(fā)癥、急腹癥可能后，給予對癥治療后緩解。

2.2 實驗室指標 患者術后2周、1個月、3個月復查生化系列、血常規(guī)、凝血情況。2例Child-Pugh B級患者總膽紅素(TBil)、血清白蛋白(Alb)、凝血象指標較植入術前有所改善，術前、術后2周、1個月、3個月TBil平均值分別為：(21.7±10.5)μmol/L、(18.3±8.6)μmol/L、(16.4±7.7)μmol/L、(15.2±7.8)μmol/L；Alb平均值分別為：(21.2±5.1)g/L、(22.4±4.6)g/L、(28.7±5.5)g/L、(28.9±3.8)g/L；凝血酶原時間(PT)平均值分別為：(15.2±4.1)s、(13.2±5.6)s、(12.7±2.3)s、(13.1±2.7)s。2例術后2周肝功ALT、AST、TBil指標升高患者，給予保肝治療后，患者肝功能改善。其余3例患者TBil、Alb、PT均改變不明顯。

2.3 隨訪情況 對7例患者進行12個月的生存期隨訪，3個月、6個月、12個月生存例數(shù)分別為6例、5例、3例。

3 討 論

HCC合并PVTT的形成主要是肝癌細胞向門靜脈內生長、繼而轉移形成的一種生長在血管內癌性栓子[4]，尸檢發(fā)現(xiàn)患者PVTT的發(fā)生率達44%～84%[5], 患者自然中位生存期僅為2.7～4.0個月[6]。癌栓具有生長速度快的特點，這主要可能與下列因素有關：(1)腫瘤在向周圍生長過程中，可以直接侵入相鄰的門靜脈；(2)肝癌通常具有非常豐富的腫瘤血管，這就容易與肝內門靜脈形成吻合；(3)肝癌的出瘤血管均為門靜脈的細小分支[7]。HCC伴有PVTT的患者中多數(shù)存在門靜脈高壓、腹水、肝功能差等表現(xiàn)，常伴隨有疲乏、嗜睡、厭食、腹脹等非特異性全身癥狀。經肝動脈化療栓塞治療的禁忌證就包括嚴重肝功能損害及大量腹水，因此肝癌合并PVTT被認為是肝動脈化療栓塞的禁忌證，多數(shù)此類患者只能采用姑息性治療手段，患者的生存質量及長度都得不到明顯的改善。隨著不斷對PVTT治療的認識，本文對7例肝功能較差及伴有腹水的患者先給予125I粒子植入治療PVTT，有效地治療及消滅癌栓內癌細胞，既預防了腫瘤肝內播散，又緩解了門脈高壓。為經導管肝動脈化療栓塞術(TACE)治療創(chuàng)造機會和條件，提高了晚期肝癌的生存期及生活質量。125I相比于傳統(tǒng)體外放射治療具有獨特的優(yōu)勢，癌栓的放射治療只有超過40 Gy的吸收劑量才能使局部病灶的較好的控制，而30 Gy是正常肝臟組織的耐受劑量，當劑量超過30 Gy便會產生嚴重的放射性肝損傷[8～11]，在劑量持續(xù)超過耐受劑量時可造成肝臟不可逆性放射性損傷[12]。因此，肝癌的常規(guī)放射治療受到限制[13～14]。本研究中125I粒子活度為27.4～35.5 KeV，半衰期59.6 d，使得放射性粒子便于保存又易于防護。進行組織間永久性植入近距離治療，其劑量隨距離的增加迅速衰減[15],可使治療靶點附近腫瘤組織獲得較高吸收劑量，而周圍正常組織的受照射劑量較低。在125I半衰期內，局部組織吸劑量可達160～180 Gy，從而殺滅腫瘤[13]。與常規(guī)體外放療相比，放射損傷要遠小于其對正常組織的損傷，不良反應遠小于外放射[16]，進而取得良好的客觀療效。

由于PVTT生長較正常組織具有更豐富的血供、營養(yǎng)，因此癌栓發(fā)展常比原發(fā)性腫瘤更迅速，同時也為腫瘤的轉移擴散提供了基礎，與此同時可引起或加劇門靜脈高壓、腹水、肝功能衰竭，嚴重者可導致死亡。PVTT患者在終末期多發(fā)生肝衰竭，其中位生存期不超過3個月。HCC合并PVTT早期發(fā)生率為39．3%[10]。因此一旦形成PVTT，癌細胞肝內播散及阻塞門靜脈導致的門脈壓增高的幾率都會增加。目前臨床處理PVTT的方法很多，如手術取栓、癌栓內無水乙醇注射、癌栓射頻消融等[17～18],但總體上對PVTT的控制程度及患者生存期均效果欠佳。125I粒子腫瘤內植入已廣泛應用于各種實體腫瘤的治療，并且取得了較好的效果[19]。對7例患者進行1～12個月的生存期隨訪，3個月、6個月、12個月生存例數(shù)分別為6例、5例、3例。超聲對門脈癌栓的檢出及術中定位具有獨特的優(yōu)點[20～22]。粒子的置入在超聲引導下，通過經皮PVTT直接穿刺，植入125I粒子，使操作過程得到精確的定位及實時監(jiān)控，超聲下操作對PVTT進行治療，操作簡單，創(chuàng)傷性小，存在轉移機會小，對PVTT治療效果也較為確切。患者于TACE術前行125I粒子植入治療，不僅改善臨床癥狀，而且為TACE手術創(chuàng)造條件，延緩了生存期。

臨床實踐已證實，TACE已成為肝癌非外科手術治療最有效，也是最常用的治療方法之一[23，24]。正常情況下化療栓塞治療不僅使腫瘤局部血藥濃度和藥物作用的時間得到了最大化，與此同時阻斷了腫瘤血供，導致腫瘤組織的缺血、缺氧進而使腫瘤缺血壞死；但并不影響正常肝臟供血[25]。這是由于肝臟組織具有其他器官所不具有的特殊解剖特點，即具有雙套供血系統(tǒng)，正常肝組織近80%血供來源于門靜脈，20%血供來源于肝動脈，而肝臟腫瘤主要由肝動脈提供血供。本研究中7例患者均多次接受TACE治療，DSA可見患者肝動脈血供較正常肝臟大幅減少，部分腫瘤供血血管近似完全閉塞。由于7例患者均有PVTT形成，對肝臟的門靜脈系統(tǒng)供血受到阻礙，影響肝臟供血，導致肝臟缺血、缺氧癥狀加重影響肝功能，引起總膽紅素、凝血象及血清白蛋白等指標的改變。5例患者術后門靜脈癌栓得到確切的客觀療效，其中2例患者術后肝功能亦有不同程度的改善，考慮門靜脈癌栓的縮小，門靜脈系統(tǒng)血流的再次得到供應，使肝臟缺血、缺氧得到緩解，從而肝功能得到改善。但由于病例數(shù)量少，觀測時間較短等因素影響還有待于進一步觀察。

總之，本結果顯示125I粒子植入治療優(yōu)于國外學者報道[26]的TACE聯(lián)合門脈支架植入術治療HCC伴PVTT。其無論可操作性、患者創(chuàng)傷性、轉移潛在風險及生存期，均優(yōu)于TACE聯(lián)合門脈支架植入術治療HCC伴PVTT。125I治療HCC伴PVTT，療效確切、操作簡便、創(chuàng)傷性小、安全可靠、是目前解決HCC伴PVTT的有效方法，不僅改善患者臨床癥狀，而且為TACE手術創(chuàng)造條件。

1 Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global Cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

2 王徽,王純,張北光,等.125I粒子植入聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓[J].當代醫(yī)學,2011,17(30):49-50.

3 李奎,張福君,吳沛宏,等.原發(fā)性肝癌及肝外轉移瘤的I粒子植入治療[J].中國腫瘤臨床,2007,34(23):1351-1353.

4 Sun B,Luo M,Lu Z,et al.Clinical studies of laser ablation in treatment of primary liver carcinoma-associated portal vein tumor thrombus[J].Clin Appl Thromb Hemost,2010,16(6):694-697.

5 敖建陽,蔣天安.肝細胞肝癌門脈癌栓介入治療的研究進展[J].國際外科學雜志,2006,33(2):87-90.

6 林俊清,楊維竹,江娜,等.CT引導下125I放射性粒子植入治療原發(fā)性肝細胞癌伴門靜脈癌栓[J].中國介入影像與治療學,2011,8(4):299-302.

7 姚問我,顏志平,王建華,等.介入治療肝癌伴門脈癌栓的若干問題[J].中國臨床醫(yī)學,2007,14(6):810-811.

8 王秀平,邵成偉,田為中.CT引導下I放射性粒子植入治療中晚期肝癌效果研究[J].實用醫(yī)學影像雜志,2012,13(4):250-253.

9 黃尚飛,盧振盛.普通CT引導下Ⅰ粒子植入治療惡性腫瘤(附25例報告)[J].中國臨床醫(yī)學影像雜志,2007,18(7):518-519.

10 Koo JE,Kim JH,Lim YS,et al.Combination of transarterial chemoembolization and three-dimensional conformal radiotherapy for hepatocellular carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,78(1):180-187.

11 Shi J,Lai EH,Li N,et al.Surgical treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].Ann Surg Oncol,2010,17(8):2073-2080.

12 Shiue K,Song A,Teh BS,et al.Stereotactic body radiation therapy for metastasis to the adrenal glands[J].Expert Rev Anticancer Ther,2012,12(12):1613-1620.

13 宋金龍,邵文博,唐憲民.I粒子近距離照射治療原發(fā)性肝癌的實驗研究[J].腫瘤防治雜志,2005,12(10):750-752.

14 董志偉,谷銑之.臨床腫瘤學[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2002:1012-1023.

15 Williamson JF,Coursey BM,Dewerd LA,et al.Guidance to users of Nycomed Amersham and North American Scientific, Inc.I-125 interstitial sources: dosimetry and calibration changes: recommendations of the American Association of Physicists in Medicine Radiation Therapy Committee Ad Hoc Subcommittee on Low-Energy Seed Dosimetry[J].Med Phys,1999,26(4):570-573.

16 張煒浩,郭志,邢文閣,等.CT導向下125I粒子植入挽救治療腎上腺轉移瘤11例近期療效評價[J].介入放射學雜志,2013,22(10):815-818.

17 程樹群,吳孟超,陳漢,等.肝細胞癌伴門靜脈癌栓不同治療方法的療效比較[J].中華腫瘤雜志,2005,27(3):183-185.

18 Zeng ZC,Fan J,Tang ZY,et al.A comparison of treatment combinations with and without radiotherapy for hepaticellular carcinoma with portal vein and/or inferior vena cava tumor thrombus[J].Int J Radiation Oncology Biol Phys,2005,61(2):432-443.

19 翁志成,楊維竹,江娜,等.CT引導下125I放射性粒子植入治療肝癌門靜脈癌栓的療效評價[J].介入放射學雜志,2010,19(7):535-539.

20 趙萍,祝英喬,陳忠民.肝癌繼發(fā)門脈癌栓的影像學診斷[J].實用腫瘤學雜志,2007,21(4):356-357, 359.

21 夏蕓,宋鋮,張亞,等.彩色多普勒超聲對門脈癌栓的診斷體會[J].寧夏醫(yī)學雜志,2009,31(3):268-269.

22 趙丹懿，張陽，李曼奇，等.肝動脈化療栓塞術治療肝惡性腫瘤對肝功能的影響[J].疑難病雜志，2013，12(7)：516-518.

23 孫軍輝，周坦洋，張岳林，等.門靜脈支架聯(lián)合125I粒子鏈植入序貫肝動脈灌注化療栓塞術治療肝癌伴門靜脈癌栓[J].中華消化雜志，2014，34(1)：25-29.

24 時冰,陳海鷗.原發(fā)性肝癌介入治療的臨床觀察[J].中國當代醫(yī)藥,2011,18(10):79-81.

25 韋勇,涂蓉,鄧丹瓊,等.原發(fā)性肝癌TACE介入治療60例分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2012,20(12):2547-2548.

26 Yamakado K,Tanaka N,Nakatsuka A,et al.Clinical efficacy of portal vein stent placement in patients with hepatocellular carcinoma invading the main portal vein[J].J Hepatol,1999,30(4):660-668.

150000 哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院介入科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.09.026

2014-05-28)