基于生命周期建立清潔驗證文件體系的方法

智曉日 賈曉艷

（奧星制藥設(shè)備（石家莊）有限公司，河北石家莊050000）

0 引言

從2004年ICHQ8提出產(chǎn)品生命周期理論到現(xiàn)在已有10年的時間，但生命周期理論在制藥行業(yè)的應(yīng)用非常有限，尤其是國內(nèi)制藥企業(yè)對清潔驗證生命周期方面的研究更是少之又少。自從2010版GMP實施以來，清潔驗證受到了監(jiān)管機(jī)構(gòu)以及制藥企業(yè)的普遍關(guān)注，不過從目前的現(xiàn)狀來看，制藥企業(yè)對清潔驗證涉及到的清潔方法的開發(fā)重視程度明顯不夠，很多清潔方法都是來自設(shè)備廠家提供的通用方法，這就導(dǎo)致某些企業(yè)出現(xiàn)清潔驗證不合格的現(xiàn)象。

圖1 清潔驗證生命周期的關(guān)注重點

國家食品藥品監(jiān)督管理總局在2014年6月17日第2次發(fā)布了“確認(rèn)與驗證”附錄征求意見稿，在最新的征求意見稿中提到“確認(rèn)與驗證應(yīng)當(dāng)貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過程”。產(chǎn)品生命周期包括產(chǎn)品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)、產(chǎn)品退市這4個階段，筆者在對多家制藥企業(yè)清潔驗證的咨詢工作中發(fā)現(xiàn)，清潔驗證生命周期的關(guān)注重點如圖1所示。本文將基于生命周期的清潔驗證文件體系（圖1中各工作節(jié)點）作一介紹。

1 開發(fā)階段

目前，清潔方法的開發(fā)在制藥企業(yè)的應(yīng)用相對薄弱，很多制藥企業(yè)的清潔方法都是經(jīng)驗主義或者拿來主義的產(chǎn)物，沒有經(jīng)過系統(tǒng)的開發(fā)，這樣的清潔工藝有很多問題，并不一定能夠徹底解決清潔問題。因此，在開發(fā)階段應(yīng)該對以下幾個方面進(jìn)行考慮：

（1）制定清潔方法的開發(fā)計劃，該計劃制定的目的是明確產(chǎn)品清潔開發(fā)過程中，制藥企業(yè)各個職能部門的職責(zé)、需要完成的任務(wù)以及完成任務(wù)的時間節(jié)點。另外，還需要在該階段明確清潔方法開發(fā)的執(zhí)行策略。一個好的計劃對后續(xù)工作的開展有很好的引導(dǎo)作用，可以有效增強(qiáng)工作的主動性，減少盲目性，有利于工作有條不紊地進(jìn)行。

（2）產(chǎn)品理化性質(zhì)分析，包括公司產(chǎn)品所有的原料和輔料，在產(chǎn)品分析時需關(guān)注各原輔料的溶解度、毒理、藥理等方面，通過對產(chǎn)品的理化性質(zhì)分析，將有助于提高公司對產(chǎn)品的認(rèn)識，有助于選擇合適的清潔劑，并為制定合理有效的清潔方法提供幫助。

（3）設(shè)備結(jié)構(gòu)分析，主要針對和產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備，可從設(shè)備是否有死角、設(shè)備是否有特殊材質(zhì)以及材質(zhì)和產(chǎn)品的反應(yīng)、材質(zhì)和清洗劑是否有化學(xué)反應(yīng)等方面進(jìn)行考慮。

（4）實驗室可清潔性研究方案，是針對產(chǎn)品理化性質(zhì)與設(shè)備結(jié)構(gòu)的分析結(jié)果制定的在實驗室進(jìn)行相應(yīng)的研究方案，其應(yīng)考慮選擇合適的清潔劑在特定的材質(zhì)進(jìn)行模擬清洗過程，并制定合理的可接受標(biāo)準(zhǔn)。同時，在報告中做出該清潔劑是否可以接受的結(jié)論。

（5）清潔SOP的起草，應(yīng)結(jié)合前期研究成果并考慮設(shè)備的特殊結(jié)構(gòu)，一般情況下的設(shè)備廠家提供的通用方法可作為參考，不建議直接采用，由于制藥企業(yè)生產(chǎn)品種的多樣性和產(chǎn)品本身成分的復(fù)雜性，若忽略了該過程，直接采用了設(shè)備制造企業(yè)提供的通用清潔方法，這樣固然節(jié)省清潔方法的研發(fā)時間，但最后損害的是制藥企業(yè)自己的利益。

（6）中試研究方案是根據(jù)企業(yè)開發(fā)的清潔規(guī)程（SOP）在中試車間進(jìn)行中試規(guī)模的試驗，從而明確清潔工藝的關(guān)鍵控制參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

2 技術(shù)轉(zhuǎn)移階段

清潔工藝的技術(shù)轉(zhuǎn)移在制藥企業(yè)的應(yīng)用也比較薄弱，清潔工藝如果需要轉(zhuǎn)移，則必須要有完善的研發(fā)體系，沒有經(jīng)過適當(dāng)研究、開發(fā)的清潔工藝就相當(dāng)于無根之萍。嚴(yán)格來說，清潔工藝是在研發(fā)部門開發(fā)出來的，這些技術(shù)只有轉(zhuǎn)移到車間使用部門，才能使清潔技術(shù)產(chǎn)生應(yīng)有的價值。然而，在轉(zhuǎn)移過程中，企業(yè)經(jīng)常會遇到某些障礙，如技術(shù)轉(zhuǎn)移的時機(jī)、參與技術(shù)轉(zhuǎn)移的人員，以及技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中技術(shù)輸出方和接收方的溝通和組織形式、相關(guān)的文件等。

需要在技術(shù)轉(zhuǎn)移階段建立風(fēng)險評估操作規(guī)程，根據(jù)操作規(guī)程進(jìn)行風(fēng)險分析并完成風(fēng)險分析報告，再建立技術(shù)轉(zhuǎn)移方案，在方案中需關(guān)注關(guān)鍵控制點及風(fēng)險評估報告中的關(guān)鍵風(fēng)險。

清潔工藝的轉(zhuǎn)移有其特殊性，由于轉(zhuǎn)出方和接受方的設(shè)備可能存在差距，因此轉(zhuǎn)移過程需要評估雙方設(shè)備的差距，包括設(shè)備形狀、材質(zhì)、自動清洗程度等因素。清潔工藝的技術(shù)轉(zhuǎn)移應(yīng)基于產(chǎn)品特性，并結(jié)合設(shè)備現(xiàn)狀進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑俅伍_發(fā)。

3 驗證階段

驗證階段對制藥企業(yè)來說比較熟悉，該階段經(jīng)過2010版GMP的實施已經(jīng)深入人心，但是很多企業(yè)在某些方面還是做得不夠好，比如沒有制定清潔驗證計劃或者驗證計劃不夠完善，以至于后期執(zhí)行過程中出現(xiàn)較多的偏差。

清潔驗證計劃的目的是描述制藥企業(yè)的驗證計劃、執(zhí)行和報告清潔驗證活動的過程，應(yīng)描述產(chǎn)品清潔驗證活動的執(zhí)行和完成時間，通常會涵蓋要清洗的設(shè)備、程序、材料、可接受標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)測和控制參數(shù)、分析方法和取樣方法等內(nèi)容。

驗證階段還需要進(jìn)行清潔驗證風(fēng)險評估，風(fēng)險評估的目的是應(yīng)用ICHQ9（質(zhì)量風(fēng)險管理）的原則，以及使用基本風(fēng)險管理簡易方法（流程圖、檢查表等）的風(fēng)險管理工具，評估確定出某車間的所有產(chǎn)品中需要進(jìn)行清潔驗證的產(chǎn)品、設(shè)備的相關(guān)取樣點設(shè)置以及影響清潔驗證的潛在危險和關(guān)鍵控制點等，并記錄在文件中，以保證清洗過程具有適宜的控制以及所有設(shè)備清洗程序有效。

清潔驗證分析方法是為了確定用于測定殘留或污染物的分析方法的特性和敏感性。如果測不到污染物或殘留物，并不意味著清潔后沒有殘留的污染物，這只是表示在樣品中不存在大于分析方法的靈敏度或檢測極限等級的污染物。制藥企業(yè)在進(jìn)行清潔驗證前應(yīng)挑戰(zhàn)分析方法，并結(jié)合所采用的取樣方法，用于顯示污染物可以從設(shè)備表面回收及回收的水平（50%、90%回收率等）。分析方法驗證應(yīng)該在清潔驗證執(zhí)行前完成。

建立清潔驗證方案的目的是為了確認(rèn)和記錄與某產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備、系統(tǒng)或設(shè)施的標(biāo)準(zhǔn)清潔程序能夠保證活性成分和上一批產(chǎn)品可能的殘留物或潛在的微生物污染在預(yù)先所定義的可接受范圍內(nèi)，以防止對下一次生產(chǎn)產(chǎn)品的安全性和質(zhì)量帶來不利影響。

4 持續(xù)維護(hù)階段

驗證狀態(tài)維護(hù)計劃是在清潔驗證完成之后進(jìn)行的計劃，該計劃主要是為了保證清潔驗證可以保持持續(xù)的驗證狀態(tài)，應(yīng)制定監(jiān)控措施、監(jiān)控周期以及出現(xiàn)偏差或變更后的處理措施。在驗證狀態(tài)維護(hù)計劃中還應(yīng)規(guī)定監(jiān)控數(shù)據(jù)的分析周期、何時進(jìn)行再驗證以及SOP在什么條件下需要更新等內(nèi)容。

再驗證方案、再驗證周期一般根據(jù)產(chǎn)品的特性或工藝的穩(wěn)定性來規(guī)定，清潔驗證的再驗證周期一般可定為每年1次。如果對清潔工藝有充分的認(rèn)識，那么再驗證時可以只進(jìn)行1個批次。

SOP更新的目的是為了更好發(fā)地清洗產(chǎn)品。由于人員對清洗方法的認(rèn)識加深以及自動清洗設(shè)備的引入都可能引起SOP更新，該變化需要經(jīng)由質(zhì)量保證部的確認(rèn)才可生效，且生效后需要重新進(jìn)行清潔驗證風(fēng)險評估及執(zhí)行清潔驗證。

驗證維護(hù)是清潔驗證過程的關(guān)鍵點，以驗證狀態(tài)的偏離、漂移或變更對后續(xù)生產(chǎn)的純度、安全、質(zhì)量等是否存在潛在不良影響。變更控制、定期監(jiān)測和數(shù)據(jù)趨勢分析是保證驗證處于持續(xù)維護(hù)狀態(tài)的主要工具。此外，培訓(xùn)是清潔工藝的重要控制方法，尤其是保證手工清潔一致性的主要機(jī)制。

5 結(jié)語

產(chǎn)品生命周期理論是制藥企業(yè)強(qiáng)化自身管理的有力工具，隨著中國制藥法規(guī)向歐美等發(fā)達(dá)地區(qū)的靠攏，可以預(yù)見“確認(rèn)和驗證”在生命周期方面的應(yīng)用會越來廣泛。中國GMP附錄“確認(rèn)和驗證”征求意見稿中引入生命周期理論就是一個明顯的信號，而對于清潔驗證在生命周期中的應(yīng)用，國內(nèi)制藥行業(yè)在此方面的執(zhí)行差距非常大，很多制藥企業(yè)還沒有這一概念。

本文基于生命周期理論，闡述了在該理論下的清潔工藝在制藥企業(yè)從研發(fā)到持續(xù)維護(hù)階段需要建立的文件體系，該文件體系不一定是最全面的，但如果能夠靈活應(yīng)用，相信能夠為制藥企業(yè)對清潔驗證的生命周期方式的理解提供一定的幫助。