卒中：回眸2013

王擁軍

2014年1月11日早晨，上海美蘭湖皇冠假日酒店。我在房間準備盤點2013年全球腦血管病進展的幻燈片，這是每年一度的京滬穗渝秦神經科主任的聚會。打開計算機，仿佛有種預感，用GOOGLE莫名地搜尋一個關鍵詞“以色列沙龍”，沒有任何新的消息。一天的會議結束了，我趕到虹橋機場，準備飛回北京，下意識地又打開計算機，再次用GOOGLE搜尋“以色列沙龍”，所有的網站都出現一個冥冥意料的消息：阿里克·沙龍（Ariel Sharon），這位在病床上被卒中折磨8年的老人在當地時間下午2點離開了人世（圖1）。

圖1 再見，阿里克·沙龍

阿里克·沙龍，一個有魔力的名字，卻從此刻就要永遠離開世界的舞臺。無論對阿拉伯人、猶太人還是其他世人，他都是一個永遠不能被忘記的人。猶太人稱他為偉大的猶太戰神，阿拉伯人則稱他為可怕的惡魔。無論怎樣，他的存在就像是為改變世界而來，中東的局勢由于他的存在而不同。

從20世紀70年代到90年代初，不顧阿拉伯世界和國際社會強烈反對，沙龍仍帶領國民在從阿拉伯人手中搶來的約旦河西岸和加沙地帶興建猶太人定居點。

2000年9月，沙龍以利庫德集團領導人的身份造訪耶路撒冷的圣殿山，強調以色列對該圣地的主權，導致了持續4年之久的以巴大規模流血沖突。這場沖突引發了以色列政壇的一場大地震，巴拉克總理被迫辭職，接下來的選舉中，以色列人們期待著沙龍的鐵腕能夠幫助他們鎮壓巴勒斯坦恐怖的襲擊和威脅。

沙龍在位5年，以色列局勢進入相對穩定的時期。

成為總理后的沙龍逐漸認識到，以色列如果想擁有安全，可能必須要失去一部分土地。而為了保住盟友美國，也必須接受巴勒斯坦會建國這個事實。沙龍一方面用“定點清除”的方式消滅激進組織領導人，其中包括哈馬斯的領袖亞辛和蘭提西，同時也開始了隔離墻的修建。緊接著，沙龍帶著猶太人民含淚撤離了花費了他半生心血的加沙地帶猶太人定居點。面對利庫德集團內部的不滿，沙龍宣布退出他在30多年前參與創建的利庫德集團，之后組建了前進黨。

就在他的政治生涯開始發生轉變時，卒中，讓他的世界戛然而止。卒中這個伏地魔（Lord Voldemort）降住了這個鐵腕人物（圖2）。

圖2 電影中的伏地魔

2005年6月18日，沙龍感到不適及難以說話、溝通，患了輕度缺血性卒中。2005年12月18日，沙龍因輕度缺血性卒中入院，這次醫生查到了病因，是由于卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）引起的心源性栓塞。2005年12月26日，醫生說，他們計劃于3周內為沙龍實施心臟介入手術治療約2毫米大小的PFO。2006年1月1日，總理辦公室宣布，沙龍將于1月5日接受心臟介入手術。2006年1月4日，就在準備實施手術的前一天，沙龍顱內出現局灶出血，因重度卒中再度入院。2006年1月5日，沙龍接受兩次手術，消除顱內血腫。2006年1月6日，沙龍顱內再次出血，院方將他麻醉后進行第三次手術。2006年1月8日，醫院對沙龍進行腦部掃描后說，沙龍已經無法返回總理崗位。2006年1月9日，醫生開始減少麻醉劑量，試圖逐漸喚醒沙龍，但是未能如愿。8年來，沙龍一直處于植物狀態，并逐漸淡出媒體和公眾的視線。2014年1月11日，以色列特拉維夫謝巴赫醫療中心宣布，院方采取多種措施，試圖穩定沙龍的病情，但是沒有成功，沙龍于當地時間大約14時去世（圖3）。

沙龍改變了中東，卒中改變了沙龍。與此同時，人們也在試圖降伏卒中這個惡魔，這些惡魔降伏者也在改變卒中的歷史。

2013年，降伏卒中的英雄們再次創造了奇跡，為征服卒中的危害樹立了新的里程碑。

1 卒中流行病學：數據的分量

流行病學研究一直都是人群防治的基礎，認清流行病學趨勢可以把握未來的方向。2013年，在報道的眾多流行病學文章中，有兩個研究值得我們深思。一個是全球疾病負擔組（Global Burden of Diseases，GBD）所報道的GBD2010[1]，另一個是美國1個世紀以來卒中死亡率下降的原因分析[2]。

GBD2010是一系列疾病負擔的超大規模數據的研究，由世界衛生組織（World Health Organization，WHO）、哈佛大學公共衛生學院（Harvard School of Public Health）、健康計量和評估研究院（Institute for Health Metrics and Evaluation，IHME）以及世界銀行（World Bank）共同發起，2013年在Lancet發表了7篇重量級文章。幾乎所有國際機構都在關注這組嘔心瀝血換來的數據，世界衛生組織總干事陳馮富珍（Margaret Chan）和世界銀行行長金墉（Jim Yong Kim）都在Lancet雜志發表了專題評論，Lancet雜志主編Richard Horton稱：“這些研究為理解國家和全社會未來健康發展的優先戰略做出了最關鍵的貢獻。”

GBD2010卒中專家在對全球卒中疾病負擔進行了系統分析后，得出了卒中的發病率、死亡率、死亡－發病比（mortality incidence

圖3 謝巴赫醫療中心康復醫院主任什洛莫·諾伊（Shlomo Noy）宣布85歲的沙龍去世

ratio，MIR）和殘疾調整生命年（disability adjusted life years，DALYs）4組重要數據，繪制了4幅重要的地圖（圖4）。從地圖上可以看到，中國是全世界卒中發病率最高的國家，和蒙古、俄羅斯構成重要的卒中發病帶；死亡率低于蒙古和俄羅斯，是卒中死亡的次高地帶；MIR和美國持平，是全世界最低的區域之一；DALYs居全球中等水平（圖5）。因此，對中國來講，未來的首要慢性病防治戰略是降低發病率和推遲發病時間。

另一項具有重要意義的研究在2013年的年底在線發表于Stroke雜志[2]，自1900年來，美國卒中的死亡率逐年下降，這與中國形成鮮明的對比，美國心腦血管病死亡的下降和全民收縮壓水平的下降高度一致（圖6）。該研究對眾多可能影響卒中死亡下降的因素進行了系統分析，包括高血壓的控制、糖尿病、心房顫動治療、高血脂、阿司匹林和其他抗血小板藥物、新技術進步、組織型纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，tPA）使用、卒中醫療體系建立、吸煙和其他呼吸道疾病、空氣污染和環境因素、體育活動和鍛煉、肥胖和體型、研究和項目基金等，流行病學家指出真正對美國卒中死亡下降做出肯定貢獻的是高血壓的控制、研究投入和一系列干預項目的開展（圖7）。這項研究對于降低中國卒中疾病負擔具有重要的指導意義，是全球公共衛生和臨床醫學成功的典范。

圖4 2010年全球卒中的疾病負擔[1]

圖5 2010年中國在全球疾病負擔中的位置

圖6 美國卒中死亡和平均血壓水平[2]注：SBP：收縮壓

圖7 美國卒中死亡下降的貢獻因素注：tPA：組織型纖溶酶原激活劑

2 卒中介入治療Ⅲ：靜脈溶栓后血管內治療無效

靜脈溶栓血管開通率大約為60%，仍然有40%的患者靜脈溶栓后血管不能開通，血管不能開通的患者使用動脈內補救性治療是否能夠獲得更好的臨床結局呢？卒中介入治療Ⅲ（Interventional Management of Stroke Ⅲ，IMS-Ⅲ）正是為了解決這一問題[3]。

IMS-Ⅲ是由美國國立神經疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）資助，美國肯塔基州辛辛那提大學神經科主任Joseph P.Broderick教授牽頭的一項多中心、隨機、開放標簽的Ⅲ期臨床試驗（圖8）。納入的患者年齡在18～82歲，癥狀發作3 h內靜脈tPA溶栓，溶栓前美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）≥10分或者NIHSS 8～9分，同時計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）發現頸內動脈、大腦中動脈M1段或基底動脈閉塞。對靜脈溶栓不能開通血管的患者再實施動脈內血管開通治療，動脈血管開通可以選擇MERCI、Penumbra、Solitaire、EKOS設備或標準微導管的動脈tPA溶栓。研究對象在卒中發作5 h內開始血管內治療，血管內治療在卒中發作7 h內完成。研究的主要終點是90 d改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）0～2分（功能獨立）比例。

IMS-Ⅲ原本計劃納入900例患者，按照數據安全監察委員會（Data and Safety Monitoring Boards，DSMB）的建議，試驗最終完成656例患者的研究，其中血管內治療組434例，單純靜脈tPA治療組222例。研究主要終點兩組沒有顯著差別（P=0.25）。在NIHSS 8～19分和NIHSS≥20分亞組也沒有發現顯著區別，總體安全性兩組相當，但是血管內治療組30 h內無癥狀性腦出血和蛛網膜下腔出血發生率顯著增加（圖9）。

IMS-Ⅲ研究未能證實溶栓后血管內治療患者功能獨立的差異，但是顯示兩組有相似的安全性。血管內治療操作的延誤可能影響試驗的結果，未來試驗應該減少血管內治療的延誤。盡管嚴重卒中伴有大動脈閉塞的患者也未顯示有效性的差異，但是需要更大規模的臨床試驗證實這個亞組的效果。

3 使用機械取栓治療卒中試驗：卒中后基于影像的血管內治療無效

圖8 Joseph P. Broderick和卒中介入治療Ⅲ（IMS-Ⅲ）

圖9 IMS-Ⅲ的主要結果（改良Rankin量表分值分布）[3]注：tPA：組織型纖溶酶原激活劑；IMS-Ⅲ：卒中介入治療Ⅲ

識別半暗帶是擴大溶栓策略中最為重要的依據，靜脈溶栓治療中，存在半暗帶是溶栓治療的適應人群。但是，在機械取栓治療中，通過磁共振錯配模型識別半暗帶是否可以獲得更好的臨床結局呢？使用機械取栓治療卒中試驗（Mechanical Retrieval and Recanalization of Stroke Clots Using Embolectomy，MR RESCUE）[4]就是想回答這一問題。

MR RESCUE試驗是由NINDS資助、喬治敦大學神經科主任Chelsea S Kidwell牽頭的多中心、單盲、隨機試驗（圖10）。目的是證實對于半暗帶組織機械取栓治療的效果更好，同時驗證機械取栓的患者比標準靜脈治療有更好的功能預后。

圖10 Chelsea S Kidwell和MR RESCUE注：MR RESCUE：機械取栓治療卒中試驗

MR RESCUE共納入127例患者，患者NIHSS≥6，年齡18～85歲，發病8 h以內，影像學發現頸內動脈、大腦中動脈M1、M2閉塞，入組前mRS 0～2分。患者允許靜脈tPA治療。

MR RESCUE結果發現，無論何種治療方式，存在半暗帶的患者有更好結局（圖11）。但是，沒有發現在取栓治療組，存在半暗帶和無半暗帶的患者臨床結局有任何區別。對于使用Penumbra取栓和其他取栓裝置，都沒有發現取栓優于標準靜脈溶栓治療（圖12）。

MR RESCUE沒有顯示基于影像半暗帶的策略可以獲得更好的血管內治療的效果，也不能顯示取栓治療優于標準治療。

圖11 有無半暗帶患者3個月改良Rankin量表的區別[4]

圖12 機械取栓和標準治療（tPA）的3個月結局[4]注：tPA：組織型纖溶酶原激活劑；mRS：改良Rankin量表

4 急性缺血性卒中局部和系統溶栓比較試驗：血管內治療不優于靜脈tPA溶栓治療

急性缺血性卒中局部和系統溶栓比較試驗（Local versus Systemic Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke，SYNTHESIS Expansion）是由意大利Alfonso Ciccone牽頭的一項多中心、隨機對照試驗（圖13）[5]，在歐洲的24家醫院共納入362例發病4.5 h內的缺血性卒中患者，其中181例接受血管內取栓治療，另外181例接受靜脈tPA治療。

SYNTHESIS Expansion結果顯示血管內治療組患者3個月無殘疾比例30.4%，靜脈治療組無殘疾比例34.8%，兩組比較無顯著差異，優勢比（odds ratio，OR）0.71，95%可信區間（confidence interval，CI）0.44～1.14，P=0.16（圖14）。

SYNTHESIS Expansion試驗結果證實，在急性缺血性卒中患者，血管內治療并不優于靜脈tPA治療。

5 急性缺血性卒中使用tPA聯合依替巴肽溶栓治療增強方案試驗：溶栓聯合靜脈抗血小板治療安全

靜脈溶栓同時聯合抗血小板藥物一直沒有得到循證醫學的支持，和阿司匹林同時使用為陰性結論。和其他抗血小板藥物，尤其是靜脈抗血小板藥物是否具有好的臨床前途？2013年，發表了溶栓聯合靜脈抗血小板藥物依替巴肽的臨床試驗，這個試驗稱為急性缺血性卒中使用tPA聯合依替巴肽溶栓治療增強方案（Combined Approach to Lysis Utilizing Eptifibatide and rt-PA in Acute Ischemic Stroke-Enhanced Regimen，CLEAR-ER）[6]。

圖13 SYNTHESIS Expansion的主要研究者Alfonso Ciccone

CLEAR-ER是由NINDS資助，辛辛那提大學急診科主任Arthur M. Pancioli牽頭的一項多中心、雙盲對照Ⅱ期試驗（圖15）。該研究選擇年齡18～85歲、NIHSS＞5分、發病3 h以內的急性缺血性卒中患者126例，隨機分為兩組。其中聯合治療組101例，治療措施為靜脈tPA（0.6 mg/kg）超過40 min，聯合依替巴肽（135 μg/kg靜脈注射，每分鐘0.75 μg/kg靜脈滴注2 h）。單獨tPA治療組25例，按照標準溶栓劑量（tPA 0.9 mg/kg）治療。主要終點是mRS評分為0～1分，或者治療90 d后mRS評估回歸到基線水平的比例。

該研究顯示發病后90 d，聯合治療組主要終點有好的趨勢，但是統計學無顯著性差別（OR 1.38，95%CI 0.51～3.76；P=0.52）。聯合治療組發生2例（2%）癥狀性顱內出血，單純tPA組發生3例（12%）（OR 0.15，95%CI 0.01～1.40；P=0.053）。

CLEAR-ER研究顯示依替巴肽與小劑量tPA聯合應用治療3 h內的急性缺血性卒中安全有效。聯合治療組最終有效率為49.5%，高于所預設的33%不能進行Ⅲ期試驗的標準，因此，可進行Ⅲ期試驗。

圖14 SYNTHESIS Expansion的主要終點[5]

圖15 Arthur M. Pancioli和CLEAR-ER

6 皮層下小血管病研究：降低血壓減少皮層下小血管病卒中復發

皮層下小血管病研究（Small Subcortical Strokes，SPS 3）是加拿大英屬哥倫比亞大學Oscar R. Benavente教授牽頭的國家多中心研究（圖16），涉及8個國家81家醫療中心共計3020例患者，平均隨訪3.7年，失訪率3%，是研究質量很高的臨床試驗。SPS 3為2×2析因設計，旨在解決對于皮層下小血管病不同的抗血小板治療策略和不同降壓策略的二級預防效果。2012年已經報告了抗血小板治療的結果，2013年報告了降壓治療的結果[7]。

圖16 Oscar R. Benavente和SPS 3注：SPS 3：皮層下小血管病研究

SPS 3顯示血壓亞組將收縮壓降低至130～149 mmHg目標組（標準降壓）和低于130 mmHg目標組（強化降壓），主要終點事件包括缺血性卒中和顱內出血在內的整體卒中減少。

標準降壓和強化降壓組分別納入1519例和1501例患者，1年之后，兩組平均收縮壓分別為138 mmHg和127 mmHg。強化降壓組卒中復發低于標準降壓組，但是無顯著差異［危險比（harzard ratio，HR）0.81，P=0.08］，顱內出血發生率出現顯著降低（HR 0.37，P=0.03）（圖17）。未見明顯治療相關性嚴重不良事件。

SPS 3研究顯示，對于皮層下小血管病降低收縮壓安全、可以耐受。收縮壓小于130 mmHg可以減少卒中大約20%（P=0.08），降低血壓可減少2／3的腦出血事件，因此，對于這組患者應該更為積極控制血壓。

7 急性非致殘性高危腦血管事件使用氯吡格雷的研究：短期雙抗可以降低輕型卒中／短暫性腦缺血發作的早期復發

輕型卒中（minor stroke）和短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）被認為是非致殘性腦血管事件，但是臨床預后并不樂觀，早期復發是導致患者結局不良的重要危險因素。如何早期有效干預這組患者是臨床重要的問題。在中國政府資助下，啟動了對于急性非致殘性高危腦血管事件使用氯吡格雷的研究（Clopidogrel in Highrisk Patients With Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）[8]。

圖17 皮層下小血管病研究的血壓變化和主要終點[7]

CHANCE試驗由北京天壇腦血管病中心的王擁軍教授和加州大學舊金山分校的S.Claiborne Johnston共同主持（圖18、圖19），目的是評價對于發病24 h的輕型卒中和高危TIA患者，3個月氯吡格雷－阿司匹林（300 mg負荷，之后每天75 mg）以及單用阿司匹林對新發卒中（出血和缺血）降低的作用。該研究設計是多中心、隨機、安慰劑對照、雙盲試驗，在中國114家臨床中心進行，共納入5170例受試者。

圖18 王擁軍、S.Claiborne Johnston和CHANCE

圖19 2013年2月8日CHANCE研究在夏威夷首次公布

CHANCE研究發現90 d隨訪時，雙抗治療組患者無卒中（包括缺血性和出血性卒中）生存的HR為0.68（95%CI 0.57～0.81，P＜0.001）（圖20）；雙抗組次要終點事件（卒中、心肌梗死、血管性死亡），HR為0.69（95%CI 0.58～0.82，P＜0.001）。雙抗治療安全，不增加出血風險。

CHANCE研究提示，TIA和輕型卒中是可以治療的醫學急癥，使用CHANCE治療方案（阿司匹林＋氯吡格雷，氯吡格雷首劑300 mg）可以減少3個月卒中發生32%。CHANCE用藥方案是安全的，不增加任何程度的出血事件。有理由推測對于輕型卒中和TIA存在更為積極的治療方案，但是需要進一步臨床試驗。

CHANCE發表之后，美國循證醫學臨床指南（Up To Date）推薦臨床醫生：對于亞洲高危TIA（ABCD2評分≥4或者輕型卒中（NIHSS≤3）患者，推薦雙重抗血小板而不是單用阿司匹林。用法：氯吡格雷（首劑300 mg，之后每日75 mg）聯合阿司匹林（首劑75～300 mg，之后每日75～81 mg）21 d，之后單用氯吡格雷（每日75 mg）至少90 d（B級證據，I類推薦）。治療應該在發病24 h內開始。

8 急性腦出血急性降壓試驗2：腦出血急性期積極降壓無效

圖20 CHANCE主要終點[8]

腦出血急性期降低血壓可以抑制早期血腫擴大，但是是否影響患者臨床結局仍不能定論，急性腦出血急性降壓試驗2（Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Haemorrhage Trial 2，INTERACT 2）正是回答這個問題[9]。

INTERACT 2是由澳大利亞喬治中心Craig S. Anderson牽頭的一項多中心、前瞻性、開放標簽、終點設盲的隨機化試驗（圖21），共納入2839例發病6 h內的急性腦出血患者，表現為收縮壓升高（150～220 mmHg），平均年齡為63.5歲，其中63%為男性，68%為中國人，高血壓患者占72%。

圖21 Craig S.Anderson和INTERACT 2

INTERACT 2比較了收縮壓低于140 mmHg的目標值與指南推薦的降低血壓至低于180 mmHg的方法的差異，強化治療旨在迅速（1 h內）將收縮壓降至140 mmHg以下，而指南推薦治療的目標是將收縮壓降至180 mmHg以下，且不限制時間。

INTERACT 2主要終點為90 d不良結局（即mRS評分為3～6分的患者），研究發現強化治療組和指南推薦治療組達到這一終點的患者分別有719例（52%）和785例（55.6%），無顯著性差異（P=0.06），但是關鍵次要終點mRS評分的有序分析提示強化治療組有明顯獲益（P=0.04）。兩組嚴重不良事件相似（圖22）。

INTERACT 2結果顯示對于腦出血患者，強化降壓治療沒有產生顯著意義的死亡和嚴重致殘的下降。mRS分析發現強化降壓治療患者功能預后改善。

9 自發性幕上腦葉出血早期手術治療和保守治療比較研究Ⅱ：腦出血外科治療的悲哀

對于腦葉出血，手術還是保守治療是個尚未解決的問題，2013年英國公布了有關研究結果，這個研究被稱為自發性幕上腦葉出血早期手術治療和保守治療比較研究Ⅱ（Early surgery versus initial conservative treatment in patients with spontaneous supratentorial lobar intracerebral haematomas Ⅱ，STICH Ⅱ）[10]。

STICH Ⅱ由英國紐卡斯爾大學David Mendelow教授牽頭的27個國家的78個中心進行的國際性、平行組臨床試驗（圖23），目的是評價對于幕上腦葉出血的患者手術治療是否優于保守治療，以便更好限定早期手術指征。

圖22 INTERACT 2的血壓變化和主要終點[9]

圖23 David Mendelow和STICH II

STICH Ⅱ的研究對象是自發性腦葉出血（距皮層表面1厘米內），發病48 h內，格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）最好運動評分5～6分，眼動最好評分2分或以上，血腫體積10～100 ml。在隨機分組后12 h內對進行早期血腫清除術加藥物治療與單純初期藥物治療（必要情況下，允許稍后進行血腫清除）進行了比較。

STICH Ⅱ共納入601例腦出血患者，經過隨機分配，307例分入早期手術組，294例分入保守治療組。在手術組的297例患者中，有174例（59%）出現不良預后，相比之下，在保守治療組的286例患者中有178例（62%）（OR 0.86，95%CI 0.62～1.20，P=0.367）。

STICH Ⅱ的研究結果證實，對于自發性淺表腦內出血但無腦室內出血的患者而言，早期手術并不會增加6個月時的死亡或傷殘率，并有可能帶來較小但具有臨床相關性的生存優勢。

10 隱匿性卒中二級預防：該不該治療發現的卵圓孔未閉

在隱匿性缺血性卒中的原因中，PFO是重要危險因素。PFO是影響25%人群的心房中隔缺損，可引起缺血性卒中和其他栓塞事件。對于隱匿性卒中是否需要封堵治療仍然沒有定論。2013年，就此問題，發表了兩個臨床試驗：PFO封堵和標準治療對隱匿性卒中的比較研究（Randomized Evaluation of Recurrent Stroke Comparing PFO Closure to Established Current Standard of Care Treatment，RESPECT）[11]和 對 于 隱匿性栓塞是經皮閉塞PFO還是藥物治療試驗（Percutaneous Closure of Patent Foramen Ovale Versus Medical Treatment In Patients With Cryptogenic Embolism，PC）[12]。

RESPECT試驗在美國和加拿大69個中心納入980例270 d內發生不明原因卒中的PFO患者（圖24），隨機分為PFO封堵（Amplatzer封堵器，圣猶達醫療用品）或藥物治療組。患者平均年齡為46歲，平均隨訪時間為2.6年，主要終點為復合終點（致命/非致命卒中、早期死亡-隨機后45 d內死亡）。

RESPECT試驗只招募了隱匿性缺血性卒中的患者；這些患者年齡在18～60歲，并且在270 d內有過隱匿性卒中。在隨機分配后，499例患者接受PFO封堵術，481例接受藥物治療。最終手術技術上成功率為99.1%，手術成功率96.1%，有效閉合率為93.5%。

圖24 John D. Carroll和RESPECT

RESPECT中，封堵組主要終點為0.66/100人·年，藥物組為1.38/100人·年，HR為0.49（95%CI 0.22～1.11，P=0.08）；按照預先設定的方案分析，兩組主要終點分別為0.46/100人·年和1.30/100人·年，HR為0.37（95%CI 0.14～0.96，P=0.007）（圖25）。

圖25 RESPECT的主要結局[11]

RESPECT試驗顯示，Amplatzer PFO封堵更有助于降低卒中風險。在意向性治療群體中得出的主要分析結果雖不具有統計顯著性，但卻表現出優越性，而次要分析則表明PFO封堵術具有一定的優勢。在所有分析中均觀察到卒中風險降低，其降低率介于46.6%～72.7%之間。器械相關或手術相關并發癥的風險極低，且安全性好。

2013年，同時還發表了另一項大型PFO封堵治療臨床試驗：PC。牽頭這個試驗的是瑞士伯爾尼大學醫院的Bernhard Meier教授（圖26）。

PC試驗有來自歐洲、加拿大、巴西和澳大利亞的29家醫院參與，招募了414例60歲以下（平均年齡44歲）放射學證實缺血性卒中、TIA伴腦部缺血病變或顱外血栓事件患者，除了PFO之外均無明確病因。平均隨訪時間為4年，主要終點為復合終點（死亡、非致命卒中/TIA及外周血管栓塞）。

PC試驗結果顯示，封堵組主要終點為3.5%，藥物組為5.2%，HR為0.63（95%CI 0.24～1.62，P=0.34）。對于閉塞PFO二級預防隱匿性栓塞，與藥物治療相比，沒有顯著降低栓塞復發和死亡的風險（圖27）。

圖26 Bernhard Meier教授和PC

盡管RESPECT和PC試驗的主要終點沒有顯示封堵治療顯著優于內科藥物治療，但是把這兩個試驗進行合并分析之后仍然可以看到封堵治療的優勢（圖28）。未來，仍然期待設計更好、規模更為合適的相關臨床試驗。

圖28 RESPECT和PC試驗的匯總分析

2013年卒中研究進展給了臨床實踐很多啟示：中國是全球卒中疾病負擔最嚴重的國家，有效控制高血壓是美國成功降低卒中死亡的百年經驗；缺血性卒中早期機械血管開通仍未獲得肯定的證據；聯合抗血小板治療有可能使tPA溶栓治療更為有效；對于皮層下小血管病，更積極控制血壓有利于二級預防；短期雙重抗血小板治療可以有效降低輕型卒中和高危TIA的復發；腦出血早期積極控制血壓不能改善患者預后；腦葉出血患者外科血腫清除不優于保守治療；伴有PFO的缺血性卒中卵圓孔封堵治療對二級預防治療作用有限，但是值得臨床實踐和研究。

每年的回眸都有新的故事，新的改變。這些故事連成一條歷史的長河，流向征服卒中的未來。我們的努力正在改變著這歷史的進程。

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