中藥防治腫瘤放療化療后白細胞減少癥研究進展

何秀麗，黎光強，陳 林,

(1.湖北醫藥學院附屬太和醫院，湖北 十堰 442000；2. 湖北醫藥學院 藥學院，湖北 十堰442000)

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中藥防治腫瘤放療化療后白細胞減少癥研究進展

何秀麗1，黎光強2，陳 林1,2

(1.湖北醫藥學院附屬太和醫院，湖北 十堰 442000；2. 湖北醫藥學院 藥學院，湖北 十堰442000)

放化療是目前臨床上治療各種惡性腫瘤的重要治療手段之一, 放化療對骨髓的毒性反應以及由此造成的白細胞下降已成為影響臨床療效的突出問題。近年來中藥在治療腫瘤放療化療后白細胞減少癥方面的研究取得了重要進展。就中藥有效成分、復方制劑升高白細胞的研究進展進行綜述。

中藥有效成分；復方制劑；腫瘤放療化療；白細胞減少癥；研究進展

白細胞是由粒細胞、淋巴細胞、單核細胞等組成。通常所說的白細胞減少主要的是指粒細胞減少，如果減少程度過于明顯，在機體完全或基本喪失抵抗力的狀態下，細菌就可能迅速擴散進入血液引發敗血癥，甚至威脅生命。白細胞減少癥一般伴有頭暈、乏力、四肢酸軟、食欲減退、低熱、失眠等非特異性癥狀。粒細胞缺乏癥起病多急驟，常有高熱、寒戰、頭痛、疲乏或極度衰弱。對放化療中白細胞降低的惡性腫瘤患者來說, 首先需要解決的問題是如何升高白細胞。在治療白細胞減少的過程中, 不少中藥及其有效組分被證明具有促粒系造血、升高白細胞等作用。

1 中藥有效成分升高白細胞研究進展

1.1 多糖升白作用

1.1.1 枸杞多糖 枸杞多糖(LBP)是枸杞子的主要活性成分，周志文等[1]研究證明枸杞多糖對正常小鼠紅系造血及集落刺激因子的產生有一定的促進作用, 可促進正常小鼠骨髓造血干細胞增殖,增加骨髓粒單系祖細胞(CFU-GM)數量, 促進CFU-GM向粒系分化。龔海洋等[2]通過X-射線放射治療和卡鉑化療引起的小鼠骨髓抑制的模型,觀察了枸杞多糖對放、化療引起的小鼠骨髓抑制的治療作用，結果證明LBP能夠促進放、化療引起的小鼠骨髓抑制造血功能的恢復。

1.1.2 銀耳多糖 徐華麗等[3]觀察到中、大劑量TSP能對抗CTX和X射線所致外周血白細胞和骨髓有核細胞減少,小劑量TSP亦有明顯對抗作用, 雖然外周血白細胞一直未回升到藥前水平, 表明TSP能促進外周血象的回升，對CTX或X射線照射小鼠外周血白細胞減少具有明顯的升白細胞作用，對提高腫瘤患者放化療后的免疫力以及TSP的深度開發都具有重要意義。

1.1.3 香菇多糖 商捷等[4]研究發現香菇多糖能提升X射線照射和環磷酰胺致小鼠的外周血白細胞總數、血小板數量、血紅蛋白含量和骨髓有核細胞總數,還可使外周血及骨髓白細胞分類趨于正常, 減輕X射線照射和環磷酰胺注射所造成的骨髓抑制作用,并使胸腺、脾臟指數升高,而且可以提升鹽酸阿糖胞苷致家兔的外周血白細胞、血小板數量和血紅蛋白含量, 并使外周血及骨髓白細胞分類趨于正常, 減輕鹽酸阿糖胞苷所造成的骨髓抑制, 并使胸腺、脾臟指數升高。

1.1.4 山茱萸多糖 楊東旭等[5]利用環磷酰胺腹腔注射造成小鼠白細胞減少癥模型, 用多糖小、大兩個劑量灌胃給藥, 不同時間檢測小鼠外周血象、胸腺系數、脾臟系數、骨髓有核細胞數及DNA含量。結果發現山茱萸多糖可明顯升高模型小鼠的WBC、RBC、Hgb、PLT及骨髓有核細胞數和DNA含量，證明山茱萸多糖對白細胞減少癥模型小鼠有明顯作用，其作用與改善骨髓造血功能有關。

1.1.5 土黨參多糖 姚佳等[6]給小鼠腹腔注射環磷酰胺，建立白細胞減少模型，以高、中、低3個不同劑量的土黨參多糖分別灌胃給藥，測定外周血象、臟器指數、骨髓DNA，證實土黨參多糖對環磷酰胺所致小鼠白細胞減少癥有升高白細胞和促進小鼠骨髓造血功能的作用。

1.1.6 人參多糖 陳巖菊[7]通過對248例放療病人分組觀察, 證明人參多糖是一種免疫增強劑，有明顯的升白細胞作用, 與放療同時應用, 能夠減小放療的毒副作用, 預防白細胞減少使病人順利地完成治療。

1.1.7 當歸多糖 王莎莉等[8]對當歸多糖經口服給藥對NH小鼠的免疫活性和造血功能影響的初步研究,結果表明當歸多糖能顯著升高外周血紅蛋白, 并能促進60Co射線照射后小鼠內源性脾結節生成及骨髓細胞DNA合成, 從而刺激脾臟和骨髓造血功能。張曉君[9]在當歸多糖調控造血機理的研究中發現, 當歸多糖在體外能顯著刺激CFU-GM的增殖, 通過當歸多糖誘導制備的人胸腺細胞、脾細胞、骨髓基質細胞條件培養液能明顯促進CFU-GM增殖, 表明當歸多糖可能通過直接或間接途徑促進淋巴細胞和造血微環境中的基質細胞合成和分泌GM-CSF或GM-CSF樣物質, 進而促進粒單系血細胞的生成。

1.2 生物堿升白作用

1.2.1 小檗胺 林傳榮等[10]研究中，分別予以升白安(23例)及鱉肝醇、利血生(34例)治療, 結果提示前者有效率為91.3 % ,后者為58.5% ,表明升白安是安全有效的升白細胞藥物。

1.2.2 去甲斑蝥素 現代藥學研究表明，其主要藥用成分是斑蝥素，主要用于治療肝癌、食管癌及胃癌。去甲斑蝥素(norcantharidin,NCTD)為斑蝥素的衍生物，是我國首先合成的具有較強抗腫瘤活性和獨特升高白細胞作用的新型抗腫瘤藥物。其明顯增強了抗癌效果，并顯著降低了斑蝥素對人體的毒副作用[11]。

1.2.3 苦參總堿 苦參素主要化學成分為苦參總堿，是從豆科槐屬植物苦參中分離出來的生物堿?？鄥⑺?氧化苦參堿)是一類具有苦參次堿-15-酮基本結構的化合物,烏慶超等人[12]通過小鼠動物實驗證明, 苦參素能增加小鼠骨髓粒系造血功能, 使CFU-GM數明顯升高，白細胞減少癥的發病與放化療的生物損傷、免疫介導的破壞及與細胞因子降低相關。研究顯示,苦參素注射液治療白細胞減少癥有效率達94.6%。陳昌南[13]研究發現苦參素干預治療腫瘤化療引起的白細胞減少及肝功能損傷有顯著療效，同時能提高生存質量，而且未出現嚴重的毒副反應。

1.2.4 千金藤素 千金藤素(cepharathine,CH)是一種雙芐基異喹啉類生物堿，是從防己科千金藤屬植物中提取分離出來的，其具有消炎、抑菌、調節免疫功能等作用。李潔等[14]研究證明千金藤素預防和治療均可對抗化療藥引起的白細胞降低作用，具有良好的化療減副作用，CH在體內和體外均可促進骨髓CD34+造血干細胞的增值，與化療藥同時應用可使腫瘤減小。

1.3 皂苷升白作用

1.3.1 地黃苷 地黃苷A為地黃中有效化學成分, 有研究表明可以升高模型小鼠的白細胞數和血小板數及紅細胞數, 增加小鼠體重, 能夠對抗環磷酰胺所致外周白細胞減少，地黃苷A能促進骨髓造血功能和外周血白細胞增殖, 增強機體免疫, 對白細胞減少癥模型小鼠具有明顯治療作用[15]。

1.3.2 絞股藍皂苷 絞股藍含多種皂苷, 化學結構類似于人參皂苷, 治療放化療引起的單純白細胞減少療效較好, 對全血減少的療效尚不理想[16]。 另有研究表明, 絞股藍皂苷具有升高白細胞作用，能防治環磷酰胺或60Co照射所致小鼠低白細胞血癥,并在150～300mg/kg劑量時,升白效應與劑量呈正相關[17]。

1.4 揮發油升白作用

1.4.1 莪術油 邢茂[18]研究發現ERC61單純預防給藥的高劑量組能預防白細胞數和脾指數降低, 但不能預防骨髓有核細胞數降低; ERC61單純治療給藥的高劑量組能顯著升高白細胞數、骨髓有核細胞數和脾指數, 升高率分別達141%、77%、34%, 低劑量組單純治療也能顯著升高白細胞數, 升高率達102%。

1.5 其它

1.5.1 茜草雙酯 張肇和[19]研究發現慢性苯中毒及環磷酸胺、長春新堿、更生霉素、6-MP等化療時所致白細胞減少, 應用茜草雙酯, 顯示升白效應提高, 連續使用可使化療療程順利完成。茜草雙酯合并其他升白藥如維生素B，利血生鱉肝醇等一起使用, 升白效應明顯?？赡苘绮蓦p酯與這些藥物有協同作用。吳德政[20]在狗的體內中研究了口服茜草雙酯后的藥代動力學特性及其與升白作用的相應關系,結果證明, 藥物在2～5mg/kg即有輕度升白作用; 10～22mg/kg升白作用最強，Cmax和AUC均與升白作用幅度密切相關。蔡冠華等[21]通過大量臨床資料觀察，發現茜草雙酯能有效升白，對化療所致白細胞降低升白效果肯定, 總有效率85%，服藥過程中無任何不良反應,對心肝腎功能無影響,對脾功能亢進所致白細胞減少癥無效。

1.5.2 葉綠素銅鈉鹽 肝血寶(葉綠素銅鈉鹽)系天然中藥制劑，具有升血、抗細胞突變、抗腫瘤、抗衰老等多種功效。王章陽[22]研究認為主要是通過提高交感神經的興奮性，并在肝臟與腎上腺功能的參與下使嗜中性粒細胞從骨髓釋放。已有報道認為葉綠酸具有升高血液超氧化物岐化酶的作用，從而清除自由基，減少對造血細胞的毒性[23]。肝血寶(葉綠素銅納鹽)治療各種原因引起的白細胞減少癥，療效可靠，有效率達89.44%[24]。

1.5.3 咖啡酸 倪建林[25]研究證明咖啡酸通過刺激巨核細胞成熟, 增加巨核細胞總數，促進粒細胞增殖、分化、成熟和釋放及抗氧化、抗細胞凋亡作用, 來升高白細胞。另外咖啡酸還具有升高血小板和提高凝血因子功能等多作用靶點, 在升高白細胞的同時,也預防因血小板減少引起的出血,安全高效。

1.5.4 茶色素 在嚴龍菊[26]的研究中，給治療組口服茶色素，對照組口服利血生20mg，鯊肝醇 100mg ，每日3次，30天為1療程, 每療程完成時, 采指血查白細胞計數及分類，證實了茶色素具有促進白細胞增生和減少多種原因造成白細胞破壞作用，既有升粒細胞作用, 減少感染發生率，又有升淋巴細胞作用，提高細胞免疫功能，更適用于治療粒細胞減少癥。

1.5.5 東阿阿膠 鄭筱祥等[27]研究發現不同劑量的東阿阿膠均有明顯的升白作用，與環磷酰胺抑制模型組相比,東阿阿膠給藥后骨髓細胞的增殖指數、造血干細胞的百分率均增加, 而造血干細胞及骨髓全部細胞的凋亡比例減少; 外周血細胞固子IL-3和GM-CSF的分泌均明顯增加，對環磷酰胺所致的白細胞減少具有明顯的促進升白作用。

2 中藥復方制劑升高白細胞研究進展

2.1 愚魯湯

愚魯湯重用黨參、大棗補氣養血健脾, 生姜溫中益脾胃, 銀柴胡在《本草綱目》中有主治勞乏羸瘦，下氣消食,宜暢氣血作用。四藥相伍, 具有補氣血、健脾胃作用,治療白細胞減少癥療效較好, 且藥物簡單、價格低廉, 停藥后療效穩定[28]。

2.2 保元湯

主要藥味有黃茂、丹參等常用中藥,具有益氣活血、去癖生新、增強機體免疫功能的作用。柳學君等[29]比較中藥生血保元湯和常用的升白細胞藥對惡性腫瘤患者放(化)療期間出現的白細胞減少的療效。結果表明生血保元湯確有顯著提升白細胞的療效,保護骨做造血功能，使之不受輻射的影響，病人能順利地完成放(化)療療程。

2.3 六味地黃口服液

孫永明[30]將73例隨機分為治療組43例和對照組30例，對治療組用六味地黃丸及參芪片治療，對照組用vitB6、葉酸、利血生治療。結果發現六味地黃丸、參芪片健脾補氣、養血益腎、補益氣血，藥中病機，療效滿意，對慢性乙型肝炎、苯物所致的白細胞減少療效較差，而其它原因所致者療效較好。

2.4 參芪片

十一味參芪片由人參、當歸、黃芪、澤瀉、天麻、菟絲子、鹿角、枸杞子、熟地黃、決明子、細辛等十一味中藥組方，隋超等[31]研究顯示十一味參芪片不但對TP方案化療過程中白細胞水平下降現象有較明顯的拮抗作用，減少粒細胞集落刺激因子的用量，同時也減少了患者因白細胞低下造成繼發感染的機會，避免化療療程的延遲或中斷，保證放化療順利進行。

2.5 烏雞白鳳丸

北京同仁堂產烏雞白鳳丸,主要成分有烏雞、當歸、丹參、黃蔑、熟地黃、銀柴胡。楊有富[32]對刺五加、烏雞白鳳丸合用治療白細胞減少癥進行了初步的觀察。結果表明, 用該法治療顯效和有效率達75% , 并且此法簡便, 無毒副作用, 長期服用可提高機體抗病能力。程小蓉[33]用烏雞白鳳丸(由當歸、川芍、白芍、生地、山藥、鹿角霜、天冬、人參、丹參、棗皮、木瓜、胡黃連、知母、小茵麥冬、淮牛膝、秦茉、銀柴胡、鰲甲、生甘草等組成)合二參(丹參、人參)注射液治療白細胞減少癥, 取得滿意療效，而且所收治病例中均未發現明顯的副作用。

2.6 芪膠升白膠囊

張樹平[34]研究證實芪膠升白膠囊對改善骨髓造血，促進白細胞及中性粒細胞生成有顯著作用，同時有助于保護骨髓細胞，促進造血細胞增殖，從而升高血象。孫春霞等[35]研究發現芪膠升白膠囊對骨髓有較明顯的保護作用，在化療開始時即給予芪膠升白膠囊治療，可減輕化療后患者WBC、HB和PLT下降的程度，縮短化療引起骨髓抑制的時間，從而保證了化療的順利進行。沈建明等人[36]通過芪膠升白膠囊治療胃癌化療后骨髓抑制臨床觀察，證明芪膠升白膠囊在減輕胃癌患者聯合使用奧沙利鉑+卡培他濱方案化療過程中減輕骨髓抑制作用顯著。劉凌[37]對芪膠升白膠囊治療化療后白細胞減少的臨床療效觀察，結果發現芪膠升白膠囊能有效抑制中性粒細胞、白細胞的減少。武新虎[38]在鼻咽癌患者同步放化療所致骨髓抑制中的治療發現芪膠升白膠囊可有效預防并減輕化療過程中的骨髓抑制，有利于白細胞數恢復正常。鄭偉[39]進一步研究發現在化療時口服芪膠升白膠囊后，患者白細胞顯著增加，其中的苦參堿和氧化苦參堿對白細胞的下降有防治作用，可以改善骨髓造血；當中的阿膠、當歸和黃芪有益氣活血作用；黃芪、人參可減少化療藥的毒性，有利于淋巴細胞的增生，增強機體免疫力。

2.7 復方皂礬丸

復方皂礬丸是純中藥制劑, 主要由皂礬、海馬、西洋參等多種名貴藥材精制而成，具有益氣養陰、溫腎健髓、止血生血之功效。李明眾[40]通過對347例惡性種瘤病人的臨床觀察, 證實復方皂礬九具有升白作用, 對放射線、化學藥物引起的骨髓抑制有顯著的保護作用。預防性服用復方皂礬丸可保護骨髓免受放療與化療的損傷, 且比其它升白藥物起效快、升白快。張蕾[41]在臨床運用中發現, 升白湯配合復方皂礬丸除了升白作用明顯外, 對紅細胞、血小板也有一定的升提作用, 長期服用, 對未出現骨髓抑制的化療患者有積極的預防保護作用。黎可喜[42]通過臨床觀察發現復方皂礬丸除有促進骨髓造血及保護骨髓之功效外, 還能夠持續維持白細胞處于正常水平, 確保病人完成治療療程, 對腫瘤介入治療患者是一個很好的輔助藥。

2.8 復方苦參注射液

復方苦參注射液是純中藥組成的, 含有苦參堿、氧化苦參堿、脫氧苦參堿等多種活性成分, 具有抗癌、抗炎、升高白細胞等多種作用，李成云[43]將46例乳腺癌患者,隨機分成兩組,觀察組放療+復方苦參注射液; 對照組:單純放療。結果發現復方苦參注射液輔助放療白細胞未出現下降,并有所升高。

2.9 升白片

馬瑞忠等[44]選取惡性腫瘤放療患者65例作為實驗組, 在放療同時口服地榆升白片; 并與同期治療的類似患者配對,設立對照組65例, 放療中不服用任何升白藥物, 觀察放療期間兩組白細胞的變化情況,表明在放療過程中應用地榆升白片可有效預防白細胞減少。陳勇[45]研究發現地榆升白片作用于機體造血過程的多個環節, 能有效拮抗放化療對骨髓的抑制而產生的外周白細胞降低, 并改善其臨床癥狀。地榆升白片系純中藥制劑,安全性好, 治療過程中無明顯毒副作用, 可作為治療白細胞減少癥的藥物使用。徐紅等[46]研究發現地榆升白片對婦科腫瘤化療過程中白細胞減少癥有明顯療效，且臨床應用中未發現明顯肝、腎功能損害。曾柏榮[47]利用抗瘤升白片(由人參、黃芪、當歸、阿膠、補骨脂、仙茅、女貞子、菟絲子、紅花、雞血藤、地鱉、穿山甲、魚腥草等藥組成, 每片0.3g)治療惡性腫瘤化療白細胞減癥，發現其升白作用顯著。楊濤[48]研究發現地榆升白片(主要有效成分為皂甙、鞣質)具有補腎健脾、益氣養血、活血化瘀的功效, 能促進造血干細胞增殖、分化, 改善骨髓造血微循環, 促進機體的造血機能, 具有恢復外周血象、提高白細胞及中性粒細胞百分數、調節和改善機體免疫功能的作用。王菲等[49]利用地榆升白片治療婦科腫瘤化療中白細胞減少癥，取得了理想的效果。張蕊等[50]進一步研究發現，作為中藥的地榆升白片在治療及預防放療后白細胞減少是有作用的，但不優于重組人粒細胞集落刺激因子(P>0.05)。王石松等[51]以重組人粒細胞刺激因子作對照，觀察咖啡酸片聯合地榆升白片促進急性白血病鞏固化療后血細胞恢復的療效和副作用，證明咖啡酸片聯合地榆升白片對急性白血病鞏固化療后血細胞恢復有顯著療效，具有生血小板的作用，能夠減少血小板用量，升白作用顯著，而且副作用較少。馮春[52]的研究同樣證實了地榆升白片治療多發性骨髓瘤化療后白細胞減少，可明顯提升白細胞，從而預防和減少感染發生。

2.10 蜂齡膠囊

姬統理[53]的研究明確顯示出峰齡膠囊在放、化療過程中可以預防白細胞下降或者說減慢放、化療所致的白細胞下降速度, 使患者能繼續接受放、化療。在治療白細胞下降的觀察中,其療效明顯優于傳統藥物利血生及鯊肝醇。李慶德[54]研究證明蜂齡膠囊升白療效確切,起效快, 升白幅度大，對肝、腎損害較小。

3 結語

腫瘤放化療后引起白細胞降低是比較常見的問題，既往臨床上常用的升高白細胞藥物有：維生素B4、多抗甲素片、鯊肝醇、輔酶A等，但升白效果較差，而且還可能出現回降；近年來許多中藥被證實具有促進造血干細胞恢復、改善造血微環境、調整免疫功能紊亂、顯著升白的作用。然而在臨床應用中存在諸多問題: 機理研究欠缺, 尤其是分子水平的機理探討較少; 對復方有效組分研究較少等。針對以上問題, 為研究與開發更多具有升白作用的中藥有效組分與復方制劑, 應加強植化、藥理、制劑與臨床的相互配合, 深入探討單味藥與復方的有效組分,加強升白作用及其機理的研究，研發出更多安全、有效的升白藥物。

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(責任編輯：宋勇剛)

2014-03-20

何秀麗(1973-),女，湖北醫藥學院附屬太和醫院主管藥師,研究方向為醫院藥學。

陳林，男，湖北醫藥學院教授,主任藥師，研究方向為中藥抗腫瘤。E-mail:taihe0719@163.com。

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1673-2197(2014)13-0033-05