黏著斑激酶及其小分子抑制劑作為抗腫瘤藥物的研究進展

楊超，王重慶，陳穎，田巍，朱駒

（第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)教研室，上海 200433）

黏著斑激酶及其小分子抑制劑作為抗腫瘤藥物的研究進展

楊超，王重慶，陳穎，田巍，朱駒*

（第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)教研室，上海 200433）

抗黏著斑激酶是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，在許多腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中均有過表達。研究表明，作為細(xì)胞內(nèi)重要的骨架蛋白和調(diào)節(jié)多種細(xì)胞信號通路的關(guān)鍵分子，黏著斑激酶在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、遷移和侵襲的各個階段都起著重要作用。因此，以黏著斑激酶作為抗腫瘤靶點開發(fā)其抑制劑的研究受到廣泛關(guān)注。綜述黏著斑激酶的結(jié)構(gòu)與功能、它與腫瘤的關(guān)聯(lián)及其小分子抑制劑的研究與開發(fā)。

黏著斑激酶；細(xì)胞信號通路；靶點；黏著斑激酶小分子抑制劑；抗腫瘤活性

黏著斑激酶(focaladhesionkinase,FAK)是一種位于黏著斑、由1028個氨基酸組成的細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶和骨架蛋白，參與多種受體或非受體酪氨酸激酶信號通路，包括腫瘤蛋白Src、血管內(nèi)皮生長因子受體-3(VEGFR-3)、p53、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)等通路，對細(xì)胞的存活、增殖、遷移和侵襲等生物行為都有調(diào)節(jié)作用。已有研究表明，在許多腫瘤細(xì)胞中都有FAK的過表達。因此，F(xiàn)AK已成為研究與開發(fā)新型抗腫瘤藥物的重要靶標(biāo)。

1 黏著斑激酶的結(jié)構(gòu)與功能

FAK蛋白分子內(nèi)按功能大致可劃分為：N端的FERM區(qū)、脯氨酸豐富區(qū)(Pro1、Pro2和Pro3)、中間的激酶區(qū)和C端的黏著斑靶向區(qū)(focaladhesiontarget，F(xiàn)AT)(見圖1)[1]。其中，N端的FERM區(qū)可直接結(jié)合胞內(nèi)的整合素β1亞基……