降尿酸治療對伴發(fā)無癥狀高尿酸血癥的高血壓患者血壓的影響

趙義發(fā)，徐中林

（重慶市第九人民醫(yī)院心內(nèi)科 400700）

目前，高血壓合并高尿酸血癥（HUA）患者有不斷增多的趨勢。對無癥狀HUA合并高血壓是否積極降血尿酸（SUA）治療、長期降SUA治療以及降低SUA水平可否降低血壓及心血管事件發(fā)生風(fēng)險的循證研究仍有限。一些小規(guī)模臨床研究提示別嘌醇對此類患者血壓改善有積極意義。但降SUA是否可作為降壓治療的一種方法，還需大規(guī)模臨床研究證實。本研究觀察苯溴馬隆對無癥狀高尿酸血癥的高血壓患者的血壓及腎功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年7月至2013年6月，本院心內(nèi)科收治的確診高血壓患者（且伴無癥狀HUA）共148例，男86例，女62例，年齡41～73歲，平均（59.5±15.6）歲。將患者分為治療組（76例）及對照組（72例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：高血壓的診斷符合2009年《中國高血壓防治指南》[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；HUA診斷符合2009年《無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專家共識》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹SUA水平男性大于420μmol／L，女性大于360μmol／L；患者無急性痛風(fēng)癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性高血壓；（2）服用降SUA藥過敏者、嚴(yán)重貧血、甲狀腺功能亢進、心臟瓣膜病、先天性心臟病、心肌病、動靜脈瘺、縮窄性心包炎、心包積液、腎臟疾病、嚴(yán)重腎、肝功能不全和明顯白細(xì)胞低下。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有病例均簽署知情同意書。兩組患者治療前年齡、性別、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、空腹血糖、尿素氮（BUN）、24h尿蛋白定量（MAU）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 降壓治療 兩組患者均進行降血壓治療。其中，SBP 140～159mm Hg或DBP 90～99mm Hg的患者，選用氨氯地平5mg／d，早晨8：00空腹頓服；SBP＞160mm Hg或 DBP＞100mm Hg的患者選用聯(lián)合方案降壓：氨氯地平（5mg／d，早晨8：00空腹頓服）加纈沙坦80mg／d（早晨8：00空腹頓服）；血壓控制目標(biāo)：降至低于140／90mm Hg，合并冠心病及糖尿病者血壓降至低于130／80mm Hg。

1.2.2 降SUA治療 治療組在降壓治療的同時給予苯溴馬隆降尿酸治療，初始劑量50mg／d，早餐后服用；每周遞增50～100mg，至200～300mg／d，分2～3次餐后口服，SUA控制目標(biāo)為小于360μmol／L，達標(biāo)后苯溴馬隆改為50～100mg／d。治療組控制嘌呤類食物進食，飲食以低嘌呤食物為主，嚴(yán)格控制肉類、海鮮、動物內(nèi)臟等丙類食物攝入，治療前2～4周堿化尿液，鼓勵患者多飲水[2]。兩組患者均進行健康指導(dǎo)，健康飲食、限制煙酒、堅持運動和控制體質(zhì)量等。

1.2.3 檢測指標(biāo) 所有患者住院期間每日3次測量坐位血壓并取均值，并記錄SBP、DBP、身高、BMI。根據(jù)公式計算肌酐清除率[Ccr（mL／min）]＝[（140-年齡）×體質(zhì)量]／（0.818男／0.85女×Cr）。治療前后空腹抽血測定血清TG、TC、PG、Cr、BUN、SUA、血清β2微球蛋白（β2-MG），并收集24h尿，測定MAU。

1.2.4 隨訪 出院后隨訪期間為治療開始后至少6個月，定期觀察（第1個月每1周隨訪1次，第2個月每2周隨訪至少1次），每次門診隨訪時測量血壓、BMI，3、6個月檢測血Cr、Ccr、SUA、血清β2-MG、MAU。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者治療后不同時間SBP、DBP及SUA變化比較治療組患者經(jīng)治療后各時間點的SBP、DBP均顯著下降（P＜0.05）；1、2周時SUA水平略下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），此后各時間點SUA水平較治療前顯著下降。對照組治療后各時間點的SBP、DBP均顯著下降（P＜0.05），但治療后SUA水平變化無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療后同一時間點的各項指標(biāo)比較表明，兩組之間在降SUA治療后1、2周、1個月時SBP、DBP差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），此后各時間點治療組血壓水平均顯著低于對照組（P＜0.05）；治療組SUA水平1個月之后的各時間點均顯著低于對照組，見表1。

表1 2組患者治療后不同時間SBP、DBP及SUA變化比較（±s）

表1 2組患者治療后不同時間SBP、DBP及SUA變化比較（±s）

a：P＜0.05，與治療前比較；b：P＜0.05，與對照組比較。

組別 SBP（mm Hg） DBP（mm Hg） SUA（μmmol／L）治療組治療前 161.0±12.0 97.0±8.0 514.0±12.7 1周 146.0±11.0a 91.0±7.0a 504.0±11.4 2周 137.0±9.8a 87.0±6.0a 478.0±13.5 1個月 134.0±6.5a 85.0±6.0a 421.0±1.21ab 3個月 123.0±7.4ab 82.0±9.0ab 380.0±10.7ab 6個月 123.0±6.5a 78.0±4.0ab 350.0±9.8ab對照組治療前 160.0±11.0 98.0±6.0 516.0±13.1 1周 142.0±6.8a 92.0±5.0a 515.0±9.8 2周 138.0±6.4a 89.0±7.0a 516.0±11.7 1個月 136.0±7.9a 87.0±4.0a 517.0±10.7 3個月 131.0±8.1a 84.0±6.0a 514.0±13.1 6個月 127.0±8.1a 81.0±5.0a 513.0±12.6

2.2 2組患者治療前后生化指標(biāo)的變化 兩組患者治療前血Cr、Ccr、MAU、血清β2-MG比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后治療組患者血 Cr、Ccr、MAU、血清β2-MG均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 2組患者治療前后生化指標(biāo)的變化（±s）

表2 2組患者治療前后生化指標(biāo)的變化（±s）

a：P＜0.05，與治療前比較；b：P＜0.05，與對照組比較。

組別 Cr（μmmol／L）Ccr（mL／min）MAU（mg／L）β2-MG（mg／L）治療組治療前 86.3±14.6 82.1±17.8 57.6±7.8 5.7±1.8 3個月 81.2±13.2ab 876.0±14.7ab 50.1±3.8ab 3.8±1.6ab 6個月 77.4±14.5ab 912.0±12.4ab 37.2±4.9ab 2.6±1.5ab對照組治療前 87.1±15.1 82.4±16.9 54.6±9.2 5.8±1.7 3個月 88.9±14.3 83.5±14.3 51.0±3.5 4.6±1.6 6個月 86.4±13.7 84.2±12.7 49.2±4.9a 4.7±1.4a

2.3 不良反應(yīng)情況 本組患者隨訪期間，苯溴馬隆最常見的不良反應(yīng)為胃腸反應(yīng)（惡心及腹部不適），發(fā)生率2.7%，經(jīng)改為餐后服藥后均能耐受，未記錄到誘發(fā)腎結(jié)石和腎絞痛、誘發(fā)關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作及肝腎功能損害等不良反應(yīng)。

3 討 論

從歐美及我國的流行病學(xué)數(shù)據(jù)來看，HUA的患病率隨著國家經(jīng)濟水平的提高而增加，與糖尿病、高脂血癥有著相似的流行趨勢，提示HUA與生活方式密切相關(guān)。隨著近年來的深入研究發(fā)現(xiàn)高血壓、高脂血癥、2型糖尿病、肥胖等常伴發(fā)HUA。近20年來10多個大規(guī)模前瞻性臨床研究，約10萬例以上的觀察對象，采用多因素回歸分析證實HUA是心血管疾病的獨立危險因素，SUA水平每增加59.5μmol／L，高血壓發(fā)病相對危險增加25%[3-4]。

1879年，Mohamed等[5]首次提出SUA參與高血壓的發(fā)生、發(fā)展。Mazzali等[6]的經(jīng)典動物實驗表明SUA升高（7周內(nèi)升高1.6mg／dL）后SBP隨之升高（平均增加2.2mm Hg），給予降低SUA藥物（別嘌呤醇或苯磺舒），使SUA水平保持正常，則血壓不再升高，提示高尿酸與血壓升高相關(guān)。Viazzi等[7]的研究表明，兒童高HUA水平是原發(fā)性高血壓以及心血管事件的獨立危險因素。成人的流行病學(xué)研究亦表明，高尿酸水平是高血壓的危險因素，SUA可預(yù)測高血壓的發(fā)展和預(yù)后[8-10]。Grayson等[11]進行的 Meta分析納入了關(guān)于新發(fā)高血壓患者的18個前瞻性隊列研究，共55 607例患者，發(fā)現(xiàn)HUA和高血壓的風(fēng)險相關(guān)，發(fā)現(xiàn)SUA每增加10mg／L，高血壓的相對危險度增加1.13，這一作用在年輕人群及女性中更為普遍。

目前，HUA引起高血壓的機制尚不清楚。血清高尿酸可刺激腎素分泌，引起腎素-血管緊張素激活，抑制一氧化氮酶，引起腎血管收縮，引發(fā)動脈平滑肌細(xì)胞增殖而導(dǎo)致高血壓[12-13]。我國的一項針對高血壓人群的研究中采用Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，SUA、血漿腎素與血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）水平升高增加非勺型血壓的發(fā)生風(fēng)險，考慮尿酸水平升高促進非勺型高血壓發(fā)生可能與其激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）有關(guān)[14]。

HUA同時也可導(dǎo)致腎臟功能損害，前瞻性長期隨訪研究進一步證實，血尿酸每升高1mg／dL，腎臟病風(fēng)險增加71%，腎功能惡化風(fēng)險增加14%[13]。

多項研究表明，降SUA有助于血壓控制、改善腎功能。Feig等[15]的RCT研究中納入30例新診斷為原發(fā)性高血壓的青少年患者，比較別嘌呤醇和安慰劑的降血壓作用，別嘌呤醇組收縮壓降低6.9mm Hg，明顯優(yōu)于安慰劑組，且別嘌呤醇組血壓全部降至正常，而安慰劑組血壓恢復(fù)正常者僅為3%。

然而，既往的研究多采用別嘌呤醇進行降SUA治療。別嘌呤醇的重度過敏者（遲發(fā)性血管炎，剝脫性皮炎）常致死，腎功能不全增加重度過敏的發(fā)生危險[16-17]。剝脫性皮炎在中國漢族人發(fā)生超敏反應(yīng)的風(fēng)險遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于白種人。目前均推薦使用別嘌呤醇前應(yīng)進行基因檢測。由于本單位并無進行常規(guī)基因檢測的條件，且本組患者由于合并存在高血壓、高尿酸，常常存在不同程度的腎功能不全，因此，本組病例選擇苯溴馬隆進行降SUA 治療[18-19]。

苯溴馬隆通過抑制腎臟對SUA的主動再吸收發(fā)揮降SUA作用，可用于Ccr＞20mL／min的腎功能不全患者。本組患者隨訪中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，且降SUA效果確切，表明在高血壓患者使用苯溴馬隆安全性及降SUA療效良好。本研究亦發(fā)現(xiàn)，治療組降低SUA水平約3個月后的血壓下降與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示降低SUA水平不是短時間就能產(chǎn)生作用，要起到降壓作用則降低SUA水平的治療措施要持續(xù)較長時間，但是否要同降壓藥物一樣長期終身服用，仍有待進一步深入研究取得更多循證依據(jù)。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，在降血壓的基礎(chǔ)之上積極進行降SUA治療，可有效降低SBP、DBP，保護腎功能。但是，對于降SUA產(chǎn)生對腎臟的保護作用是否同時通過降低血壓起到保護腎的作用，合并HUA的高血壓患者是否需要終身服用降SUA藥物，仍有待進一步研究。

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