不同劑量阿法骨化醇治療IgA腎病的臨床觀察

李六生，劉蘭香，謝 希，閆志群（三峽大學(xué)人民醫(yī)院/宜昌市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，湖北宜昌 443000）

IgA 腎病（IgAN）是亞洲國(guó)家最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，現(xiàn)已證實(shí)IgAN 并非良性疾病，約30%～40%患者在確診IgAN 后的10～20 年需進(jìn)行腎臟替代治療[1]。由于IgAN 發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，到目前為止臨床上尚缺乏統(tǒng)一的、特異的治療方案。近年來(lái)有研究證實(shí)，活性維生素D 能減少慢性腎臟疾病患者的蛋白尿[2]，具有保護(hù)腎功能的作用，已作為IgAN治療新的嘗試[3]，但使用何種劑量更有效尚不明確。為此，在本研究中筆者針對(duì)已經(jīng)使用足量腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻滯藥尿蛋白穩(wěn)定的IgAN 患者，給予不同劑量的阿法骨化醇，并比較了其臨床療效和安全性，以為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011 年10 月－2013 年11 月我院收治的IgAN 患者62 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）腎活檢確診為IgAN，Lee 氏分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；（2）足量的RAS阻滯藥治療時(shí)間＞3個(gè)月，血壓控制在130/80 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）以內(nèi)；（3）24 h 尿蛋白定量（24 hUTP）穩(wěn)定在非腎病綜合征蛋白尿范圍（0.5～3.0 g/d），腎小球?yàn)V過(guò)率＞50 ml/（min·1.73 m2）；（4）血清鈣（Ca）小于2.45 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎及乙型肝炎相關(guān)性腎炎等繼發(fā)性IgAN 者；（2）對(duì)阿法骨化醇過(guò)敏或不能耐受者；（3）計(jì)劃妊娠婦女；（4）使用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑者；（5）合并其他并發(fā)疾病者（慢性肝病、嚴(yán)重心腦血管疾病、惡性高血壓、缺血性腎病）。按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者均分為對(duì)照組和觀察組。兩組患者性別、年齡、病程、平均動(dòng)脈壓（MAP）、尿蛋白、血肌酐（Scr）、Lee氏分級(jí)、RAS阻滯藥使用比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有患者或其家屬均知情同意且簽署了知情同意書(shū)。

表1 兩組患者一般資料比較（）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（）

表1 兩組患者一般資料比較（）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（）

1.2 治療方法

兩組患者均給予低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，維持原有RAS 阻滯藥雙倍劑量不變等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予阿法骨化醇膠丸（中美合資昆明貝克諾頓制藥公司規(guī)格：0.25 μg/粒）0.25 μg，口服，qd；觀察組患者給予阿法骨化醇膠丸（廠家相同）0.5 μg，口服，qd。合并高血壓患者在血壓不達(dá)標(biāo)的情況下加服長(zhǎng)效鈣離子拮抗劑控制血壓。兩組患者療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前后血清胱抑素C（Cys-C）、血尿素氮（BUN）、Scr、Ca、血磷（P）、血全段甲狀旁腺激素（iPTH）、24 hUTP、MAP 及不良反應(yīng)發(fā)生情況。MAP＝舒張壓+1/3（收縮壓－舒張壓）。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]

（1）完全緩解：24 hUTP＜0.2 g，腎功能正常；（2）基本緩解：24 hUTP≥0.2 g，但較治療前減少≥50%，腎功能正常或基本正常；（3）好轉(zhuǎn)：24 hUTP 較治療前減少≥25%且＜50%，腎功能正常或有改善；（4）無(wú)效：未達(dá)上述指標(biāo)或惡化。總有效率＝（完全緩解例數(shù)+基本緩解例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較（例）Tab 2 Comparison of clinical efficacies between 2 groups（case）

2.2 兩組患者治療前后Cys-C、BUN、Scr、24 hUTP比較

治療前兩組患者Cys-C、BUN、Scr、24 hUTP 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者Cys-C、24 hUTP 均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后BUN、Scr比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后Cys-C、BUN、Scr、24 hUTP 比較（）Tab 3 Comparison of the changes of Cys-C，BUN，Scr and 24 hUTP between 2 groups before and after treatment（）

表3 兩組患者治療前后Cys-C、BUN、Scr、24 hUTP 比較（）Tab 3 Comparison of the changes of Cys-C，BUN，Scr and 24 hUTP between 2 groups before and after treatment（）

與同組治療前比較：＊P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：#P＜0.05vs.before treatment：＊P＜0.05；vs.control group after treatment：#P＜0.05

2.3 兩組患者治療前后血Ca、P、iPTH、MAP比較

兩組患者治療前后Ca、P、iPTH、MAP比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后血Ca、P、iPTH、MAP比較（）Tab 4 Comparison of the changes of serum Ca，P，iPTH and MAP between 2 groups before and after treatment（）

表4 兩組患者治療前后血Ca、P、iPTH、MAP比較（）Tab 4 Comparison of the changes of serum Ca，P，iPTH and MAP between 2 groups before and after treatment（）

2.4 不良反應(yīng)

兩組患者治療期間均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

IgAN 是多因素參與的免疫相關(guān)性腎小球疾病，其臨床、病理表現(xiàn)及預(yù)后具有多樣性，治療方法及反應(yīng)存在較大差異。因此，選擇有效、合理的IgAN 防治方案是當(dāng)前全球腎臟疾病領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。多項(xiàng)大樣本的研究證實(shí)，持續(xù)性的蛋白尿既是IgAN 的一個(gè)臨床癥狀，也是影響IgAN 進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5-6]。因此，降低蛋白尿是治療IgAN 的重要靶點(diǎn)之一。RAS阻滯藥具有減少蛋白尿，改善腎臟病理結(jié)構(gòu)，延緩腎功能進(jìn)展的作用，但RAS 阻滯藥并非治療IgAN 的特異性藥物。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，不同患者對(duì)RAS 阻滯藥治療反應(yīng)存在較大差異，約有40%～60%的IgAN 患者對(duì)RAS 阻滯藥的治療呈低反應(yīng)[7]，且停藥后易反復(fù)。對(duì)于經(jīng)過(guò)3～6 個(gè)月足量的RAS阻滯藥治療后，24 hUTP仍≥1 g者，是否使用激素或免疫抑制劑治療IgAN 仍然存在爭(zhēng)論[8]。從現(xiàn)有的臨床研究來(lái)看，仍需大樣本且具有長(zhǎng)期預(yù)后評(píng)估的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步明確激素或免疫抑制劑在IgAN 應(yīng)用中的適宜人群、治療的有效性和安全性[9]。另外，長(zhǎng)期使用激素或免疫抑制劑可誘發(fā)重癥感染、骨髓抑制、骨質(zhì)疏松等嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此限制了該治療方案的臨床應(yīng)用，故尋找IgAN新的治療方法具有重要的臨床意義。

阿法骨化醇主要成分是1α-羥基維生素D3，口服經(jīng)小腸吸收后在肝內(nèi)經(jīng)25 羥化酶作用轉(zhuǎn)化為1，25-（OH）2D3，又稱(chēng)活性維生素D。該藥主要通過(guò)對(duì)骨骼、腎臟、小腸等靶器官作用進(jìn)行鈣磷代謝調(diào)節(jié)，臨床主要用于骨質(zhì)疏松、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、維生素D 缺乏癥和腎性骨病等的治療。近期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，活性維生素D除具有抑制腎素活性、調(diào)節(jié)免疫功能外，可通過(guò)核因子κB 信號(hào)，抑制腎臟局部炎癥反應(yīng)[10]。此外，維生素D 及其類(lèi)似物還可通過(guò)單獨(dú)或者聯(lián)合介導(dǎo)來(lái)發(fā)揮抗增殖、抗纖維化、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、介導(dǎo)免疫反應(yīng)的作用，從而達(dá)到保護(hù)腎功能的目的[11]。Zhang Y等[12]對(duì)鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的研究顯示，活性維生素D 及其類(lèi)似物具有對(duì)足細(xì)胞的保護(hù)作用，可明顯減少蛋白尿和減輕腎小球硬化。

慢性腎臟病患者應(yīng)用活性維生素D可以通過(guò)激活維生素D 受體而降低蛋白尿。Fishbane S 等[13]在一項(xiàng)納入61 例尿蛋白患者的對(duì)照研究中采用帕立骨化醇1 μg/d治療6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組患者尿蛋白上升2.9%，治療組患者尿蛋白下降17.6%（P＜0.05）。另一項(xiàng)小規(guī)模單中心的非對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，使用骨化三醇0.5 μg，1周2次，可降低IgAN的尿蛋白，同時(shí)降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β[14]。有研究表明，較大劑量的活性維生素D 具有更強(qiáng)的降低尿蛋白的療效[15]。雖然活性維生素D在IgAN患者中的作用得到證實(shí)，但治療IgAN所需要的活性維生素D及其類(lèi)似物的合理劑量及安全性還需進(jìn)一步明確。基于阿法骨化醇的臨床作用特點(diǎn)，在本研究中筆者嘗試在已使用足量RAS 阻滯藥尿蛋白穩(wěn)定的IgAN患者中，給予不同劑量阿法骨化醇治療IgAN，研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此結(jié)論與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[3]。本研究結(jié)果還顯示，治療后兩組患者Cys-C、24 hUTP均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示阿法骨化醇降低蛋白尿、保護(hù)腎功能具有劑量依賴(lài)性，但還需大型、多中心、長(zhǎng)期隨訪的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。此外，阿法骨化醇還具有抑制RAS 作用，因此兩組患者治療后MAP 有輕度下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與治療時(shí)間較短、對(duì)血壓影響不顯著有關(guān)。此外，兩組患者治療前后Ca、P、iPTH 比較差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。安全性方面，兩組患者治療期間均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，大劑量阿法骨化醇可更有效地降低IgAN患者尿蛋白水平、保護(hù)腎功能，且安全性較好。

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