NONMEM法分析艾普拉唑腸溶片在中國人體內的群體藥動學Δ

梁嘉碧，焦 正，陳奕伸，馮文周，田 琳，胡海棠，秦湘紅（.中山大學附屬第五醫院，廣東 珠海 59000；.復旦大學附屬華山醫院，上海 0000；3.賽烽醫藥科技有限公司，廣州 50006；.麗珠醫藥集團股份有限公司，廣東珠海 59000）

艾普拉唑（Ilaprazole）為苯并咪唑類質子泵抑制劑（Proton pump inhibitors，PPI），可選擇性抑制胃黏膜壁細胞的H+-K+-ATP 酶，從而抑制胃酸分泌[1-2]。艾普拉唑屬于新型不可逆型PPI，可降低胃酸分泌，臨床上主要用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和卓艾綜合征[3-5]。群體藥動學（Population pharmaeokinetics，PPK）常采用非線性混合效應模型（Nonliner mixed effect model，NONMEM）定量考察病理生理及聯合用藥等固定效應因素對患者體內血藥濃度差異的影響。該模型將經典藥動學模型與統計學模型相結合，采用擴展的最小二乘法原理一步估算出各種PPK 參數，并獲得每一患者的個體參數，來施行個體化治療[6-8]。

艾普拉唑于2007年12月在我國獲批，首次在全球上市[9]，為國家一類新藥，至今研究資料較少，尚未見有關于艾普拉唑腸溶片適應證患者的PPK研究方面的報道。本文通過采集70例目標適應證患者服藥后的血藥濃度，采用NONMEM法建立PPK模型，考察了性別（GEN）、體質量、身高、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、血清肌酐（CREA）及基礎疾病（潰瘍和反流）對艾普拉唑體內行為的影響，以為制訂艾普拉唑的個體化給藥方案提供參考依據。

1 材料

1.1 儀器與軟件

TSQ Quantum 三重四極桿串聯質譜儀，配有電噴霧離子化源（ESI）（美國Finnigan 公司）。軟件：NONMEM（Version 7.2.0，Globomax公司）。

1.2 數據來源

收集2009－2010年中山大學附屬第五醫院門診或住院的潰瘍或反流患者70例，男女不限。采用隨機、開放試驗設計分組：谷濃度采樣組41例，分別在服藥前及連續服藥后的（14±2）、（28±2）d采集血樣，收集谷濃度數據；多點采樣組29例，分別在服藥前及服藥后的既定時間點采集血樣，較完整地描述藥物進入體內后濃度隨時間變化的過程。

1.3 藥品

艾普拉唑腸溶片（麗珠集團麗珠制藥廠，規格：5mg，批號：080301、091101、100701）。

2 方法

2.1 病例入選標準和排除標準

2.1.1 入選標準：患有胃潰瘍或反流基礎疾病的患者，自愿參加臨床試驗，并簽署知情同意書；試驗前3天內篩查血常規、尿常規，AST、ALT未超出正常值2倍、血清CREA低于120μmol/L、其他指標正常的受試者。男女不限，年齡17～70歲。

2.1.2 排除標準：妊娠、哺乳期婦女。

2.2 血樣的采集

2.2.1 谷濃度采樣組：分別在服藥前及連續服藥后的（14±2）、（28±2）d清晨取靜脈血（未服當天藥物）。每次取血2ml，肝素抗凝，盡快分離血漿，保存待測。

2.2.2 多點采樣組：分別在服藥前1.5、3、4h 及服藥后1.5、3、4、6、12、24h時取靜脈血。每次取血2ml，肝素抗凝，盡快分離血漿，保存待測。

2.3 測定方法

艾普拉唑的血藥濃度采用液-質聯用法進行測定，具體分析條件參考相關文獻[10]。檢測范圍為0～1500g/L，日內及日間RSD均＜15%。

3 PPK模型建立及研究結果

本試驗首先建立基礎模型，運用威布爾（Weibull）模型對數據進行擬合。基礎模型建立起來后，進行協變量篩選，考察GEN、身高、體質量、AST、ALT、血清CREA及基礎疾病多個相關因素（見表1）對藥動學參數的影響，排除無顯著意義的因素，得最終模型。

表1 艾普拉唑群體藥動學模型人口統計學資料（，n＝70）Tab 1 Demographic data of PPK model of ilaprazol（e，n＝70）

表1 艾普拉唑群體藥動學模型人口統計學資料（，n＝70）Tab 1 Demographic data of PPK model of ilaprazol（e，n＝70）

模型的驗證，通過繪制“實測值對群體預測值”“實測值對個體預測值”“殘差對個體預測值”“權重殘差對時間”“權重殘差對群體預測值”的散點圖（見圖1～3）實現。從擬合的圖譜看來，本試驗建立的模型擬合度高。

得出最終Weibull 函數模型的方程見“公式1”；艾普拉唑的分布、消除屬一房室一級消除模型見“公式2”；個體間變異模型見“公式3”；殘差模型見“公式4”。最終得到的群體藥動學模型參數見表2。

圖1 實測值對群體預測值、實測值對個體預測值的散點圖A.群體預測值；B.個體預測值Fig 1 Scatter diagram of measured value vs.population predictions and measured value vs.individual predictionsA.population predictions；B.individual predictions

圖2 殘差值對個體預測值、權重殘差對時間的散點圖A.殘差值對個體預測值；B.權重殘差對時間Fig 2 Scatter diagram of residuals vs.individual predictions and weighted residuals vs.timeA.residuals vs.individual predictions；B.weighted residuals vs.time

圖3 權重殘差對群體預測值散點圖Fig 3 Scatter diagram of weighted residuals vs.popular predictions

4 討論

本研究成功建立了艾普拉唑腸溶片在中國人體內的Weibull函數模型并獲得相應的PPK模型參數表觀清除率（CL/F）、表觀分布容積（V/F）、吸收速率常數（Ka）、形狀因子（Gama）、GEN對CL/F的影響（GEN CL）。此為國內外首次報道，對患者的用藥有指導意義。本試驗所建立的模型擬合度高，能良好地模擬艾普拉唑腸溶片在目標適應證受試者體內的處置情況。從運算的結果可知，艾普拉唑的分布、消除屬一房室一級消除模型，GEN對清除率的影響顯著，女性較男性清除率低12%（P＜0.001）。協變量參數體質量、身高、AST、ALT、血清CREA及基礎疾病（潰瘍和反流）均不影響艾普拉唑在目標適應證受試者體內的藥動學行為，提示臨床用藥時無需根據上述因素調整藥物。

表2 艾普拉唑PPK模型參數Tab 2 Population pharmacokinetic parameter of ilaprazole

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