治療2型糖尿病的新藥坎格列凈

石衛峰，朱玲琦，歸 成，劉皋林#（.上海交通大學附屬第一人民醫院臨床藥學科，上海 00080；.同濟大學附屬同濟醫院藥劑科，上海 00065）

由強生公司開發的坎格列凈（Canagliflozin，InvokanaTM）是一種新型的抗糖尿病藥物，于2013年3月29日被美國食品藥品管理局（FDA）批準上市。坎格列凈是第一個被美國FDA獲準上市用于治療2型糖尿病的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（Sodium-glucose co-transporter-2，SGLT2）抑制劑。該藥可抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖的排泄，從而降低血糖，可減輕患者體質量，低血糖的風險較小。其化學名稱為（1S）-1，5-脫氫-1-C-[3-[[5-（4-氟苯基）-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，結構式見圖1，分子式和分子質量分別為C24H25FO5S和444.52。

1 作用機制[1-3]

圖1 坎格列凈化學結構式

腎功能正常的成人每日可經腎小球濾過約180g 的葡萄糖，當血糖＜10mmol/L（180mg/dl）時，所有濾過的葡萄糖均被重吸收，這個血糖值被定義為腎糖閥（Renal threshold for glucose，RTG）。葡萄糖在腎小管被重吸收的過程需要鈉-葡萄糖協同轉運蛋白（sodium-glucose co-transporter，SGLTs）的參與。體內存在多種SGLTs，其中SGLT2是一種低親和力、高容量的轉運載體，特異表達于腎小管近曲小管細胞刷狀緣近S1段，介導重吸收濾過的90%的葡萄糖。SGLT1主要表達于小腸刷狀緣和腎臟近曲小管的S3段，介導胃腸道內葡萄糖的重吸收，并負責腎臟內10%的葡萄糖重吸收。坎格列凈選擇性地強效抑制SGLT2，阻滯近曲小管對葡萄糖的重吸收，降低RTG，增加尿葡萄糖的排泄（Urinary glucose excretion，UGE），從而降低血糖。本品推薦劑量為每日100mg 口服，在肌酐清除率＞60ml/min的患者中，劑量可增加至每日300mg。

2 藥效學

一項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究考察了坎格列凈在健康志愿者中的藥效學特點[4]。63名健康志愿者隨機分組后分別口服坎格列凈單劑10、30、100、200、400、600、400mg，每日2次，或口服安慰劑，共給藥8d。給藥后24h內UGE（UGE0-24h）呈現藥物劑量依賴性，藥物劑量＞200mg的各組平均UGE0-24h最高可達70g；RTG同樣呈現劑量依賴性，在劑量≥100mg的各組，估算的24h平均RTG降至75mg/dl，最低可至60mg/dl。

另一項研究對坎格列凈在糖尿病受試者中的藥效學特征（RTG、UGE0-24h和24h平均血糖MPG0-24h）進行了考察[5]。36名糖尿病受試者按1∶1∶1∶1隨機分組，分別每日口服坎格列凈50、100、300mg和安慰劑，共給藥7d。結果顯示，坎格列凈各組第1天的24h 平均RTG 較基線水平分別下降106.0、131.3、140.4mg/dl，第7天的24h 平均RTG 較基線水平分別下降119.7、145.6、150.3mg/dl。坎格列凈各組給藥第1天UGE0-24h較基線分別增加63.0、98.2、113.1g，第7天UGE0-24h較基線分別增加79.6、98.6、94.8g。坎格列凈各組第1天的MPG0-24h較基線水平分別下降35.9、36.1、42.8mg/dl，第7天的MPG0-24h較基線水平分別下降42.2、48.7、57.3mg/dl。

3 藥動學[5-6]

本品的藥動學特征在健康受試者和2型糖尿病患者中類似。坎格列凈口服后快速吸收，達到最大血漿藥物濃度的時間tmax在1～2h，口服絕對生物利用度約為65%，血漿終末半衰期為14～16h，且與劑量無關。本品蛋白結合率為99%，主要與白蛋白結合，蛋白結合率與本品的血藥濃度無關。O-葡萄糖苷酸化是本品主要的代謝消除途徑，藥物主要經尿苷二磷酸葡糖醛酸轉移酶1A9（UGT1A9）和尿苷二磷酸葡糖醛酸轉移酶2B4（UGT2B4）代謝為無活性的代謝物（M5和M7），較小部分（約7%）經細胞色素P450酶（CYP）3A4代謝。健康者單劑口服14C 標記的坎格列凈，有41.5%和10.2%的藥物分別以原型和代謝物形式經糞便排泄，約33%經尿排泄，其中30.5%為O-葡萄糖苷酸化代謝物。高脂食物與本品同時服用，不影響本品的藥動學，但有可能延緩腸道內葡萄糖的吸收而降低餐后血糖，因此推薦餐前服用。

腎功能不全對坎格列凈的最大血藥濃度沒有影響。合并輕度、中度和重度腎功能不全的受試者的血漿藥-時曲線下面積（AUC）較腎功能正常受試者分別高15%、29%和53%。這種血漿AUC 的增加被認為沒有臨床意義，本品的藥效隨著患者腎功能不全程度的加重而下降。

輕度和中度肝功能不全的受試者單次口服坎格列凈300 mg，兩組cmax分別是肝功能正常者的107%和96%，AUC 分別是肝功能正常者的110%和111%，這些差別無臨床意義。對重度肝功能不全的患者方面沒有相關研究數據。

因此，對于輕度腎功能不全和輕、中度肝功能不全的患者不必調整藥物劑量，中度腎功能不全的患者本品的劑量不應超過每日100mg，對于重度肝、腎功能不全的患者不推薦使用本品。

4 臨床療效

4.1 單藥治療

一項為期26周隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，對坎格列凈在2型糖尿病受試者中的有效性和安全性進行了評估[7]。584例既往采用飲食和運動治療但血糖控制不佳的2型糖尿病受試者，其平均糖化血紅蛋白（HbA1c）為8.0%，被隨機分為3組，分別每日服用坎格列凈100、300mg 和安慰劑。治療26周后，各組的HbA1c 分別較基線降低0.77%、1.03%和增加0.14%，各組達到HbA1c＜7.0%的比例分別為44.5%、62.4%和20.6%，坎格列凈組與安慰劑組比較均有顯著性差異；各組的空腹血糖（Fasting plasma glucose，FBG）分別較基線降低1.9、1.5mmol/L 和增加0.5mmol/L，各組餐后2h 血糖（2-h PPG）分別較基線降低2.4、3.3mmol/L 和增加0.3mmol/L，各組的體質量分別較基線降低2.8%（2.5kg）、3.9%（3.4kg）和0.6%（0.5kg），坎格列凈組與安慰劑組比較均有顯著性差異。與安慰劑比較，坎格列凈100mg和300mg組分別可顯著降低收縮壓3.7、5.4mm Hg（1mm Hg＝133.322Pa）。

一項為期12周的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，考察了不同劑量的坎格列凈在日本2型糖尿病受試者中的有效性和安全性[8]。受試者年齡在20～80歲，診斷為2型糖尿病超過3個月，平均HbA1c 為8.09%。383例既往采用飲食和運動治療的2型糖尿病受試者被隨機分為5組，分別每日服用坎格列凈50、100、200、300mg 和安慰劑。治療12周后，各組的HbA1c 分別較基線降低0.61%、0.80%、0.79%、0.88%和增加0.14%，坎格列凈組與安慰劑組比較均有顯著性差異；各組的FBG 分別較基線降低1.37、1.84、2.01、2.13、0.17mmol/L，各組2-h PPG分別較基線降低2.37、2.61、2.70、2.74、0.61mmol/L，各組的體質量分別較基線降低1.98、2.51、2.39、3.19、0.78kg，各組的尿糖/尿肌酐（g/g）比值較基線分別增加33.9、45.1、55.5、60.6、0.03，坎格列凈組與安慰劑組比較均有顯著性差異。

4.2 聯合治療

4.2.1 與二甲雙胍聯合。一項為期12周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究評估了不同劑量坎格列凈聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效[9]。451例既往接受二甲雙胍（≥1500 mg/d）治療、血糖控制不佳的2型糖尿病受試者，平均年齡52.9歲，平均體質量指數（BMI）為31.5kg/m2，隨機分為7組，各組的基線HbA1c 在7.6%～8.0%之間。各組分別在二甲雙胍基礎上加服坎格列凈每日50、100、200、300、600mg（300mg，每日2次），西格列汀每日100mg 或安慰劑。12周后，各組的HbA1c 分別平均下降0.79%、0.76%、0.70%、0.92%、0.95%、0.74%和0.22%，坎格列凈各組FBG 的下降幅度在0.9～1.5 mmol/L，坎格列凈各組與安慰劑組比較有顯著性差異，西格列汀可降低FBG 0.7mmol/L；各組的體質量分別較基線平均降低2.3%、2.6%、2.7%、3.4%、3.4%、0.6%和1.1%，體質量下降至少5%的比例分別是16%、12%、22%、21%、32%、6%和5%，各組的尿糖/尿肌酐（mg/mg）比值較基線分別增加35.4、51.5、50.5、49.4、61.6、－1.9和1.9，坎格列凈組與安慰劑組比較均有顯著性差異。

4.2.2 與二甲雙胍和磺脲類藥物聯合。一項為期52周的臨床試驗評估了坎格列凈與二甲雙胍和磺脲類藥物聯合治療2型糖尿病的療效和安全性[10]。選擇口服最大或接近最大治療劑量的二甲雙胍和磺脲類降糖藥的2型糖尿病患者469例，其平均HbA1c 為8.1%，平均BMI 為33.1kg/m2，糖尿病的平均病程為9.6年，隨機分為3組，分別在二甲雙胍和磺脲類藥物基礎上加服坎格列凈每日100、300mg 和安慰劑。381名受試者完成了26周的核心治療期，374名受試者接受后26周的延長治療期，其中310名完成延長期治療。在52周中安慰劑組的退出率為42.3%，高于坎格列凈組（30.6%和28.3%）。治療26周后，各組的HbA1c分別平均下降0.85%、1.06%、0.13%，FBG的降幅分別為1.0、1.7、－0.2mmol/L，坎格列凈各組與安慰劑組比較有顯著性差異，亞組分析顯示基礎HbA1c高的患者較基礎HbA1c 低的患者HbA1c 的下降更多。治療52周后，各組的HbA1c 分別平均下降0.74%、0.96%、－0.01%，FBG 的降幅分別為1.1、1.5、－0.6mmol/L，坎格列凈各組與安慰劑組比較有顯著性差異。各組體質量較基線分別下降2.2%（2.0kg）、3.2%（3.1kg）和0.9%（1.0kg）。

4.2.3 聯合二甲雙胍與格列美脲的比較。一項為期52周的多中心大型臨床試驗比較了加用坎格列凈或格列美脲對單用二甲雙胍血糖控制不滿意的2型糖尿病受試者的療效與安全性[11]。1450名受試者的年齡在18～80歲（平均年齡56.2歲），平均HbA1c 為7.8%，接受穩定的二甲雙胍治療（每日≥2g 或每日≥1.5g，如果不能耐受更高劑量）至少10周，按1∶1∶1隨機分為3組，在繼續二甲雙胍原有治療劑量基礎上分別加服坎格列凈每日100、300mg和格列美脲（劑量逐步滴定至每日6mg或8mg）。格列美脲組中格列美脲的平均最大劑量為每日5.6 mg，其中82%的患者接受每日4mg或更高的劑量。治療52周后，各組的HbA1c分別下降0.82%、0.93%、0.81%，各組HbA1c降至7.0%或6.5%的比例相似，FBG 的降幅分別為1.35、1.52、1.02mmol/L。有記錄的低血糖發作的比例，格列美脲組為34%，明顯高于坎格列凈組（5%和6%），坎格列凈組和格列美脲組體質量的變化有顯著的差異，坎格列凈100mg和300mg組體質量減輕4.2%（3.7kg）和4.7%（4.0kg），而格列美脲組體質量增加1.0%（0.7kg）。

4.3 特殊人群

4.3.1 老年人。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗評估了坎格列凈在老年2型糖尿病患者中的療效和安全性[12]。選擇當前降糖方案（口服或注射治療）不能滿意控制血糖的2型糖尿病患者714例，其年齡為55～80歲（平均63.6歲），HbA1c在7.0%～10%，隨機分為3組，分別在原有治療方案的基礎上加服坎格列凈每日100、300mg和安慰劑。治療26周后，各組的HbA1c分別平均下降0.60%、0.73%和0.03%，坎格列凈各組較安慰劑組有更多的患者達到HbA1c＜7.0%的目標。同時結果顯示，坎格列凈可顯著減輕體質量，降低FBG 和收縮壓，并可升高高密度脂蛋白膽固醇水平。

4.3.2 合并慢性腎臟疾病。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗評估了坎格列凈在合并慢性腎臟疾病（Chronic kidney disease，CKD）的2型糖尿病患者中的療效和安全性[13]。入選的受試者之前沒有接受降糖藥治療或接受穩定的降糖藥治療超過8周，年齡≥25歲，HbA1c 在7.0%～10.5%，并且合并CKD 3期[（根據MDRD公式估算的腎小球濾過率在30～50ml/（min·1.73m2）]。269名受試者被隨機分為3組，分別在原有治療方案的基礎上加服坎格列凈每日100、300mg和安慰劑。治療26周后，各組的HbA1c 分別平均下降0.33%、0.44%和0.03%，各組達到HbA1c＜7.0%的比例分別是27.3%、32.6%和17.2%。坎格列凈組經安慰劑校正，FBG可分別降低0.67、0.85 mmol/L，體質量可分別降低1.6%（1.4kg）、1.8%（1.6kg）。

5 安全性[6-7，9-10，12]

坎格列凈具有良好的耐受性和安全性，坎格列凈治療相關的不良事件發生率與安慰劑相似，但女性生殖器霉菌感染、尿路感染和滲透性利尿相關的不良反應如尿頻、多尿較安慰劑高。本品單藥治療時低血糖風險較小，低血糖發生率為3.0%～3.6%，與磺脲類藥物聯合治療時，低血糖發生率可明顯上升。在老年患者中，本品的低血糖發生率有輕度升高。因此，本品與胰島素促泌劑聯合使用時，可能需要減少胰島素促泌劑的劑量來減少低血糖的發生。本品會導致血容量降低，治療初期可發生癥狀性低血壓，特別是老年人、腎功能不全者和合用利尿藥或抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統藥物的患者。

6 藥物相互作用[6]

本品主要在肝臟經UGT1A9和UGT2B4代謝，利福平作為多種UGT酶的誘導劑，可以降低坎格列凈51%的體內暴露量，可能降低本品療效。因此，利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韋等UGT 酶的誘導劑必須與本品聯合使用時，對可耐受本品每日100mg 且估算的腎小球濾過率不低于60ml/（min·1.73m2）的患者可考慮加量為每日300mg。本品可使地高辛的AUC 增加20%，使cmax上升36%，因此本品與地高辛合用時，需要適當監測地高辛的血藥濃度。

7 結語

坎格列凈是第一個經美國FDA 批準上市的SGLT2抑制劑，通過減少腎臟對葡萄糖的重吸收、降低RTG、增加葡萄糖的排泄而降低血糖。本品單用或與二甲雙胍、磺脲類藥物聯合使用，可以顯著降低2型糖尿病患者的HbA1c 和空腹血糖，不良反應發生率與安慰劑相似，低血糖風險較低，可顯著減輕體質量。該藥上市時間尚短，需要更多的臨床研究對其長期療效和安全性進行評估。

[1]Neumiller JJ，White JR，Campbell RK.Sodium glucose co-transport inhibitors：progress and therapeutic potential in type 2diabetes mellitus[J].Drugs，2010，70（4）：377.

[2]Nair S，Wilding JP.Sodium glucose cotransporter 2inhibitors as a new treatment for diabetes mellitus[J].J Clin Endocrinol Metab，2010，95（1）：34.

[3]Nisly SA，Kolanczyk DM，Walton AM.Canagliflozin，a new sodium-glucose cotransporter 2inhibitor，in the treatment of diabetes [J].Am J Health-Syst Pharm，2013，70（4）：311.

[4]Sha S，Devineni D，Ghosh A，et al.Canagliflozin，a novel inhibitor of sodium glucose co-transporter 2，dose dependently reduces calculated renal threshold for glucose excretion and increases urinary glucose excretion in healthy subjects [J].Diabetes Obes Metab，2011，13（7）：669.

[5]Devineni D，Curtin CR，Polidori D，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of canagliflozin，a sodium glucose co-transporter 2inhibitor，in subjects with type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Pharmacol，2013，53（6）：601.

[6]Janssen Pharmaceuticals，Inc.Prescribing information：INVOKANATM（canagliflozin）tablets[EB/OL].[2013-11-07].http：//www.invokanahcp.com/prescribing-information.pdf.

[7]Stenl?f K，Cefalu WT，Kim KA，et al.Efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in subjects with type 2diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise[J].Diabetes Obes Metab，2013，15（4）：372.

[8]Inagaki N，Kondo K，Yoshinari T，et al.Efficacy and safety of canagliflozin in Japanese patients with type 2diabetes：a randomized，double-blind，placebo-controlled，12-week study[J].Diabetes Obes Metab，2013，15（12）：1136.

[9]Rosenstock J，Aggarwal N，Polidori D，et al.Dose-ranging effects of canagliflozin，a sodium-glucose cotransporter 2inhibitor，as add-on to metformin in subjects with type 2diabetes[J].Diabetes Care，2012，35（6）：1232.

[10]Wilding JP，Charpentier G，Hollander P，et al.Efficacy and safety of canagliflozin in patients with type 2diabetes mellitus inadequately controlled with metformin and sulphonylurea：a randomised trial[J].Int J Clin Pract，2013，67（12）：1267.

[11]Cefalu WT，Leiter LA，Yoon KH，et al.Efficacy and safety of canagliflozin versus glimepiride in patients with type 2diabetes inadequately controlled with metformin（CANTATA-SU）：52week results from a randomised，double-blind，phase 3non-inferiority trial[J].Lancet，2013，382（9896）：941.

[12]Bode B，Stenl?f K，Sullivan D，et al.Efficacy and safety of canagliflozin treatment in older subjects with type 2diabetes mellitus：a randomized trial[J].Hosp Pract，2013，41（2）：72.

[13]Yale JF，Bakris G，Cariou B，et al.Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2diabetes and chronic kidney disease[J].Diabetes Obes Metab，2013，15（5）：463.