腦鈉肽在肺動脈高壓中的研究進展

周秀軍(綜述)，劉玉潔(審校)

(天津市胸科醫院心內科，天津 300051)

腦鈉肽(brain natriutetic peptide,BNP)是一個含32個氨基酸的多肽，60%的分泌來自心室，是一種腎素-血管緊張素-醛固酮系統的天然拮抗激素，具有抑制縮血管活性肽產生，促進血管松弛，利鈉、利尿等作用，與包括肺動脈高壓在內的多種心血管疾病密切相關[1]。肺動脈高壓以肺小動脈的血管痙攣、內膜增生、重構為主要特征，由其病因分為五大臨床類型。該文將就BNP與肺動脈高壓每一臨床分型之間的關系進行綜述。

1 BNP與動脈性(1型)肺動脈高壓的關系

動脈性肺高壓分為原發性、其他疾病相關性、新生兒持續性等幾個亞型。Nagaya等[2]追蹤觀察了60例原發性肺動脈高壓的患者，平均觀察期為2年，BNP水平上升與肺動脈高壓導致的右心衰竭的程度相一致。當BNP>150 ng/L時生存率顯著下降，而存活者BNP水平有下降趨勢。提示對原發性肺動脈高壓的患者，若BNP水平過高或進行性增高，往往預后不良。Leuchte等[3]研究發現,原發性肺高壓患者血漿BNP水平顯著升高，且與平均右心房壓、肺動脈壓、肺循環血管阻力明顯相關，而心臟指數與血漿BNP水平呈負相關，說明BNP與肺動脈血流動力學的變化及右心衰竭的程度相一致，監測血漿BNP水平有利于肺動脈高壓的治療。Freeman等[4]統計得出，BNP水平與超聲下測得的運動后肺血管阻力、運動后三尖瓣環平面收縮期偏移呈正相關，并進一步提出其可作為評價肺高壓患者右心室功能的一項有效的無創檢測手段。類似的，Souza等[5]研究結果提示N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)(BNP前體proBNP 1∶1裂解為BNP和NT-proBNP兩個多肽)與原發性肺高壓患者的血流動力學參數顯著相關，并有助于鑒別診斷對急性肺血管試驗無反應患者(陽性預測價值38%，陰性預測價值100%)。Frantz等[6]通過對吸入曲前列環素治療12周患者進行雙盲測試，提出治療后NT-proBNP水平顯著下降，且與肺血管血流動力學、6 min步行實驗結果均呈正相關，對肺高壓藥物療效的評估具有重要意義。但Fritz等[7]對安倍生坦治療12周患者進行2年隨訪，則提出BNP水平和6 min步行實驗雖與2年生存率相關，但是12周治療前后的變化并不明顯。

對于其他疾病繼發的肺動脈高壓，Williams等[8]通過對109例硬皮病患者隨訪10個月，無肺高壓患者的NT-proBNP平均水平為(139±151)ng/L，而合并肺高壓患者NT-proBNP水平顯著增高，為(1474±2642)ng/L。在肺高壓患者中NT-proBNP水平每升高一個數量級其死亡風險就會增加4倍。同樣，Thakkar等[9]也提出NT-proBNP水平與肺動脈收縮壓、平均壓、肺血管阻力、平均右心房壓均呈正相關，NT-proBNP≥209.8 ng/L對硬皮病合并肺動脈高壓的診斷靈敏度為100%，特異度為77.8%。

對于小兒先天性心臟病合并肺動脈高壓，Li等[10]通過將房間隔缺損患者的血流動力學參數與NT-proBNP水平做回歸分析，提出只有平均肺動脈壓是NT-proBNP水平升高的獨立影響因子，而其他血流動力學參數，如右心房壓力等則與NT-proBNP無明顯相關。Suda等[11]研究了59例室間隔缺損患兒，同樣發現其血漿BNP水平與平均肺動脈壓相關，并以血漿BNP值>20 ng/L作為存在肺動脈高壓的界定值，其靈敏度為80%，特異度為97%。Puddy等[12]的研究發現，有明顯血流動力學改變的動脈導管未閉的早產兒NT-proBNP水平高于對照組的水平。經過治療動脈導管關閉后NT-proBNP水平降至正常。提示測定NT-proBNP水平可以作為初生前幾天的患有動脈導管未閉的早產兒是否需要治療的有用的指標。Koch等[13]對288例先天性心臟病患兒血漿BNP水平進行檢測發現，BNP升高與分流量，右心室收縮壓，平均肺動脈壓和肺阻力均呈正相關，這部分患者BNP分泌的機制主要認為是左向右分流后造成右心室容量和(或)壓力負荷過重，引起了BNP釋放。但也有研究提出，BNP的分泌不僅與肺動脈高壓所致右心室壓力升高有關，且也與肺毛細血管充血滲出有關[14]。

由于肺靜脈閉塞性疾病和(或)肺毛細血管瘤樣增生癥所致肺高壓與原發性肺高壓既有許多相似之處亦有一些不同之點(如治療策略截然不同)，因此這類肺動脈高壓作為特殊分類列于1′型。Ogawa等[15]追蹤隨訪了8例應用依前列醇治療這一罕見疾病的患者，隨訪周期(387.3±116.3) d。經治療后所有患者6 min步行試驗結果、心臟指數均有提高，BNP水平也由(381.3±136.8) ng/L降為(55.2±14.4) ng/L(P<0.05)，但卻未觀察到肺動脈壓和肺血管阻力的明顯變化。這也是極少數報道BNP水平與肺動脈壓力不相關的研究。Ogawa等[15]最終提出擴血管藥物，如依前列醇等雖然有引起嚴重肺水腫的風險，但仍是目前除肺移植外治療1′型肺高壓的一項有效手段。

2 BNP與左心疾病所致(2型)肺動脈高壓的關系

因左心疾病所致肺動脈高壓患者通常肺毛細血管楔壓>15 mm Hg，故其也稱為毛細血管后肺動脈高壓而與其他四型區分。在心臟外科臨床，對于患者無或者只有不明顯癥狀時，手術的決策非常困難，Watanabe等[16]通過對心臟瓣膜病手術患者進行回顧性分析，發現血漿BNP水平雖與術前心功能狀態無明顯相關，但卻可以提示術后1年的預后情況，高BNP水平的患者手術后臨床癥狀改善并不明顯，故BNP對于檢測無癥狀心臟瓣膜病以及決定理想的手術時間是一種有價值的臨床標志物。Miehaels等[17]對2型肺高壓患者靜脈注射人重組腦鈉肽30 min后，右心房壓力降低48%，平均肺動脈壓降低29%，肺毛細血管楔壓降低40%，心臟指數升高35%，肺動脈阻抗指數降低35%，動靜脈氧分壓差降低27%；而對于毛細血管前肺高壓患者，血流動力學參數無改善，從而提出2型肺高壓對BNP的反應較其他幾型更為敏感。劉鋒等[18]對二尖瓣病變合并肺高壓患者術后應用人重組腦鈉肽，也觀察到肺動脈壓的明顯降低，但在停藥后會有反彈性升高。

3 BNP與肺部疾病/低氧所致(3型)肺動脈高壓的關系

Ishii等[19]觀察了31例行右心導管檢查的慢性呼吸系統疾病患者。結果顯示肺動脈高壓組、無肺動脈高壓組的血漿BNP水平分別是53、20 ng/L，血漿BNP水平與肺動脈壓及肺血管阻力均呈正相關。李紅梅等[20]對60例老年慢性肺原性心臟病患者血清BNP水平進行監測，肺源性心臟病患者急性加重期及緩解期BNP水平均顯著高于健康人，且加重期BNP水平顯著高于緩解期，兩者均與右心室射血前期時間/肺動脈血流加速時間呈正相關，而與氧分壓呈負相關。Leuchte等[21]對不同肺疾病的176例患者進行了右心導管、超聲心動圖、BNP、肺功能等監測并隨訪一年，提出BNP水平用于檢測肺動脈高壓靈敏度為85%，特異度為88%，且不受原發肺病種類限制；而Andersen等[22]則提出，對于間質性肺疾患，NT-proBNP<95 ng/L有99%的肺高壓陰性預測率。

4 BNP與慢性血栓栓塞性(4型)肺動脈高壓的關系

Wolde等[23]對110例血流動力學穩定的肺栓塞患者研究發現，入院時高水平BNP患者3個月病死率顯著高于BNP低水平患者。血漿BNP<76.0 ng/L對于良性臨床過程的陰性預測值為99%，而血漿BNP>76.0 ng/L對死亡的陽性預測值為17%，由此提示血漿BNP升高者可能需要更積極的治療，如溶栓等。Surie等[24]發現，慢性血栓栓塞性肺動脈高壓行肺動脈血栓內膜剝脫術患者，術前血漿BNP>169.8 ng/L，預示著術后更長的機械通氣輔助時間、更高的病死率，以及術后殘存肺高壓。因此，BNP可作為評估肺動脈血栓內膜剝脫術手術風險的有效指標。

5 BNP與原因不明和(或)多因素所致(5型)肺動脈高壓的關系

5型肺動脈高壓包括了一組病因不明或多種因素所致的具有不同病理改變的異質性疾病，其可能的致病原因有血液系統疾病，如骨髓增生異常、脾切除；系統性疾病，如結節病、肺朗格罕斯組織細胞增多癥、淋巴管平滑肌瘤病、神經纖維瘤、血管炎；代謝性疾病，如糖原累積癥、高雪病、甲狀腺疾??；以及其他原因，如腫瘤壓迫、纖維化性縱隔炎、慢性腎功能不全透析治療所致肺高壓等[25-26]。事實上，對于5型肺動脈高壓的分型至今還存有爭議，例如糖原累積癥、戈謝病、慢性骨髓增生疾病等所致肺高壓，在歐洲通常被歸為5型[25]，而北美的大部分醫師則習慣將其歸為1型中的亞型[26]。臨床上對于5型肺高壓大都通過排除診斷，治療目前也僅為一些維持基本生命體征的對癥治療。目前也尚未有關于BNP與5型肺高壓相關性的報道。

6 結 語

肺動脈高壓是一種發病機制復雜且預后較差的疾病，對其進行有效的評估并合理的對因治療具有重大的臨床意義。而BNP由于性質穩定、檢測方法成熟、與心肺功能高度相關，在心臟科臨床的應用有很多天然的優勢，其與肺動脈高壓之間的關系也不斷的被發現與認識。雖然目前許多研究仍處于摸索與探討階段，一些結論也尚有爭議，但隨著研究的不斷深入，以BNP的生理作用和肺高壓的病生理機制為基礎，BNP在肺動脈高壓的診斷、評價、治療等方面必將會承擔越來越重要的作用。

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