高尿酸血癥與腎損害相關性研究進展

雷三霞(綜述)，于長國，曾春艷(審校)

(1.內蒙古醫科大學研究生學院2011級內科學專業，呼和浩特 010059； 2.呼倫貝爾市人民醫院腎內科，內蒙古 呼倫貝爾 021008)

尿酸是飲食中或內源性嘌呤核苷酸在體內的代謝終末產物，嘌呤主要由核酸分解代謝產生，為有機弱酸，在人體主要通過腎臟和小腸排出體外[1]。尿酸溶解度很低，主要與pH值有關[2]。血尿酸升高可能與飲食中攝入的嘌呤含量增加有關，尿酸產生增多，也可能與腎臟排泄尿酸減少有關。血尿酸急速增高會對腎功能產生較大的影響。一項對6000余例患者的觀察發現，血尿酸是腎功能異常的獨立危險因素，并且腎功能異常的風險甚至高于尿蛋白量[3]。當血尿酸>505.8 μmol/L時，發生腎衰竭的概率是血尿酸為正常值的8倍[4]。腎臟是排泄尿酸的重要器官，腎臟損害時，尿酸的排泄會產生障礙，從而加重高尿酸血癥，兩者相互作用，對腎功能損害造成惡性循環。10%～20%的原發性高尿酸血癥患者有腎病癥狀，表現為高尿酸性腎病、尿酸結石、急性高尿酸腎病[5]。現就高尿酸腎損害的致病機制、病理及臨床表現對高尿酸血癥與腎臟損害的相關性予以綜述。

1 高尿酸血癥及尿酸性腎病定義

1.1高尿酸血癥 高尿酸血癥指正常嘌呤飲食情況下，非同日兩次空腹檢查血清尿酸水平男性和絕經期女性>420 μmol/L，絕經前女性>350 μmol/L[6-7]。

1.2尿酸性腎病 血尿酸是腎臟疾病進展的獨立危險因素，高尿酸血癥可造成腎損害，即由于血尿酸濃度呈過飽和狀態，尿酸沉積于腎組織引發腎損害，稱之為尿酸性腎病[8]。85%以上的高尿酸血癥患者32歲以后發病，男性多于女性，原發者男女比例為20.7∶1.0，繼發者男女比例為1.3∶1.0[9]。

2 腎臟的尿酸損傷機制

血清中的尿酸水平由尿酸生成與排泄間的平衡決定，兩者之一或同時發生改變，均可使尿酸水平發生改變，在長期作用下對腎臟產生損害，且腎損害與血尿酸水平、持續時間成正比[10]。尿酸主要通過兩種作用機制對腎臟產生致病作用。

2.1高尿酸血癥導致內皮細胞功能異常和炎性反應 研究發現，尿酸可以通過抑制一氧化氮產生和刺激內皮細胞增生，從而引起內皮細胞的損傷，中等程度的高尿酸血癥就可以引起內皮細胞的損傷[11]。對高尿酸血癥與腎損害相關性研究發現，尿酸可以抑制健康人體內皮細胞一氧化氮的產生，導致有乙酰膽堿誘導的血管舒張作用減弱[3]。

2.2高尿酸血癥導致腎臟血流動力學改變 高尿酸血癥可以改變腎小球內血流動力學，導致皮質內腎血管內血流動力學，引起皮質腎血管收縮和增加腎素的表達，這種腎小球病變損害并不是繼發于高血壓[12]。

2.3高尿酸血癥誘發高血壓和腎小球的肥厚 研究發現，患有高尿酸血癥的大鼠有著更明顯腎小球肥大和硬化以及纖維化[13-14]。

2.4高尿酸刺激腎素-血管緊張素系統和環加氧酶2系統 高血尿酸可以引起大鼠環孢素A腎病的惡化，腎小管損害進展及腎小球的纖維化，同時并發更嚴重的血管病變[15]。

3 高尿酸腎病的病理表現

95%的尿酸在pH7.4的偏中性體液環境中以尿酸鹽離子形式存在，遠端腎小管為低pH環境，絕大部分的尿酸以非離子形式出現于血液中[15]。當體內pH<5.5或大量失血、失液等引起脫水時可引起尿酸鹽沉積于腎小管-間質，即可引起尿酸性腎病，或沉積于遠端小管和集合管中形成結石，最終導致腎間質纖維化及腎臟的萎縮。高尿酸血癥導致的腎臟損害在病理上表現為以下幾種腎臟病變。

3.1尿酸鹽性腎病 長期輕中度高尿酸血癥所致的腎臟損害，主要表現為腎小管間質的慢性病變，即所謂的痛風性腎病，幾乎均有腎小管濃縮功能下降，并且早于腎小球功能受損，腎臟損害的嚴重程度主要取決于血尿酸水平升高所持續的時間及幅度。主要作用因子為尿酸結晶體，作用部位為遠端集合管和腎間質沉積，尤其在有足夠尿酸濃縮的腎髓質和腎乳頭區，鏡下可見來自于集合系統的尿酸和單鈉尿酸鹽沉積于腎實質內，晶體周圍包裹纖維物質，周圍由白細胞、巨噬細胞浸潤，這種結晶體即為痛風石，痛風石可以阻塞腎集合管。最為經典的痛風性腎病痛風石沉積于皮髓質交界處及髓質深部呈慢性間質性炎癥，病程長者還表現為腎小球硬化、間質纖維化、動脈壁增厚、硬化，導致腎臟縮小、瘢痕化[16]。

3.2尿酸性腎病 急性尿酸性腎病病理表現：尿液中的尿酸水平驟然升高形成尿酸過飽和狀態，大量尿酸鹽結晶短時間沉積于腎臟集合管、腎盂及輸尿管，鏡下可見管腔內尿酸結晶體或有結晶體形成的雪泥樣沉積物，并堵塞腎小管，導致腎小管近端擴張，腎小球鏡下結構正常，此類尿酸性腎病常可導致腎功能上的急性、嚴重損傷，引起急性腎衰竭，主要表現為少尿型[17]。

3.3腎結石 由尿酸鹽結晶形成的結石沉積于腎乳頭和集合管內引起腎臟結石梗阻。

4 高尿酸血癥患者的臨床表現

長期高尿酸血癥患者腎臟病理檢查幾乎均有腎臟損害，約1/3高尿酸血癥患者在病程中有腎臟損害的臨床表現[18]。主要有3種類型。

4.1急性尿酸性腎病 急性尿酸性腎病是繼發性高尿酸血癥的一種特殊急癥，此型尿酸性腎病多見于腫瘤放化療后，大量細胞破壞引起核酸分解代謝亢進，血尿酸、尿尿酸水平驟然升高，短時間內尿酸聚集在腎小管、集合管、腎盂、腎盞和輸尿管內引起腎小管、集合管廣泛性阻塞，導致腎功能急性減退，導致急性腎衰竭，此型腎損害通常是可逆的[15]。

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4.2慢性尿酸性腎病 慢性尿酸性腎病以中老年男性、絕境后女性多見，一般發病隱匿，癥狀不明顯，病程進展緩慢，伴有高尿酸血癥關節損害或痛風石的同時表現出腎損害，早期輕度損害表現為輕度間歇性蛋白尿、少量紅細胞的鏡下血尿、腎臟尿液濃縮功能減退，或伴有輕度腎區酸痛、水腫，疾病進一步發展則出現持續性蛋白尿，夜尿增多、多尿、低比重尿；晚期表現為高血壓、血肌酐升高、水腫，部分患者表現為腎衰竭而出現尿毒癥[19]。

4.3尿酸結石 高尿酸血癥患者可表現為尿酸結石[14]。尿酸結石占腎結石的5%～10%，高尿酸尿、酸性尿、濃縮尿是尿酸結石形成的3個因素，多見于40歲以上的男性，結石較小成砂礫狀結石可隨尿液排出體外，多無癥狀，結石較大時可以引起尿路梗阻和腎臟組織的局部損傷，進而出現血尿，腎絞痛、腎盂積液和泌尿系感染表現，尿酸結石多不能通過X線片發現，少部分與草酸鈣、磷酸鈣等混合可表現出X線結石影[15]。癥狀反復則可引起腎臟實質損害。

4.4無癥狀高尿酸腎損害 高尿酸血癥患者血尿酸輕度升高，無通風表現，尿檢正常或有輕微改變，但出現腎功能減退表現[19]。

5 高尿酸腎病的診斷

5.1高尿酸血癥 血清尿酸水平增高，男性和絕經后女性>420 μmol/L，絕經前女性>350 μmol/L，并排除其他腎臟疾病、血液病、腫瘤放療和化療及噻嗪類利尿劑等所致的繼發性高尿酸血癥[9]。

5.2尿酸性腎病 滿足高尿酸血癥診斷標準為前提，并具有蛋白尿或血尿、腎功能減退、泌尿系結石癥狀，除外其他腎臟損害因素[20]。

6 高尿酸血癥與腎損害相關性研究

高尿酸血癥是一種常見病，歐美國家發病率為5%～3%[21]。據歐洲透析移植協會現實尿酸性腎病占終末期腎衰竭患者的比例為0.6%～1.0%[9]。研究發現，血尿酸水平最高者的慢性腎臟病患病風險是尿酸正常者的2.14倍[15,19]。高尿酸血癥與慢性腎臟疾病之間可能存在如下關系。

6.1非致病性共存 部分患者高尿酸血癥與慢性腎臟疾病共同存在，但無直接因果關系，即非致病性共存，這與患者疾病的嚴重程度、病程長短有關，隨著時間的延長，此現象也可能發生改變[22-23]。血尿酸酶升高60 mmol/L，腎臟疾病風險增加71%，腎功能惡化風險增加14%，血尿酸>536 mmol/L時人群新發生腎臟疾病的風險增加3倍[23]。

6.2致病性相關 有報道對腎功能正常的社區進行了8.5年隨訪發現，即使校正了年齡、性別、糖尿病、高血壓、心臟病和吸煙史等因素，基礎尿酸水平仍與慢性腎臟疾病的患病率獨立相關[24]。國內研究發現，在高尿酸血癥合并慢性腎臟疾病人群中，38.4%單純表現為微量蛋白尿，無腎小球濾過率下降以及其他臨床表現，提示這部分人群的腎損害單純由高尿酸血癥引起，并提示微量蛋白尿是單純高尿酸血癥發生腎損害的早期診斷標志和干預靶點[25]。上海市浦東新區調查結果顯示，高尿酸血癥人群的慢性腎臟疾病患病率(24.8%)顯著高于正常人群(14.7%)[26]。在高尿酸血癥居民中慢性腎臟病患病率較尿酸正常的居民顯著增高(30.4% vs 18.9%，P<0.01)，慢性腎臟病發病風險為正常尿酸居民的1.873倍[27]。研究發現，血清尿酸水平與腎小球濾過率的嚴重程度顯著相關，相關系數為-0.216，提示高尿酸血癥與慢性腎臟疾病具有相關性[9]。

6.3診斷相關性 早期尿尿酸檢測在臨床上有重大意義，高血尿酸可致腎功能受損，腎功能不全同樣可引起尿酸排泄受損，當肌酐清除率正常時，尿酸正常，肌酐清除率<25 mL/min時，尿液中尿酸水平才會升高，在慢性腎功能不全時血尿酸升高提示腎功能已嚴重受損[28]。

6.4治療相關性 劉進等[29]報道，用別嘌呤醇治療高尿酸血癥可防止高尿酸引起的腎功能和結構損傷。沈慧等[30]報道別嘌呤醇通過抑制黃嘌呤氧化酶以降低血清尿酸水平，慢性腎臟病患者血尿酸水平降低至正常水平，可緩解高尿酸對腎臟和血管的損傷作用。

6.5預后相關性 李雨璘等[31]報道顯示，高尿酸可導致腎功能進展(RR1.35；95%CI1.12～1.63)和腎臟疾病患者死亡風險增加(RR1.67；95%CI1.29～2.16)。

7 小 結

尿酸性腎病是臨床常見腎臟損害之一，并且發病患者逐年增多，近年來，各國多項研究發現尿酸升高時腎臟損害發生的獨立危險因素，高尿酸血癥導致腎損害的風險可能高于蛋白尿；高尿酸血癥腎損害不僅限于腎小管及腎間質，同時引起腎臟血流動力學的改變。提高對高尿酸血癥與腎損害關系的認知，有利于減少尿酸性腎損害的發生，積極預防、治療高尿酸血癥引起的腎臟疾病，并將更加充分地提升腎臟疾病的防治與延緩、保護腎功能進展，減少腎臟疾病的發生。

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