代謝性疾病與腎癌相關性研究進展

艾克拜爾江·艾尼瓦爾(綜述)，布娃加·吾守爾(審校)

(新疆醫科大學第一附屬醫院內二科，烏魯木齊 830054)

代謝性疾病即因代謝問題而引起的疾病，包括代謝障礙、代謝旺盛等，主要包括糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲綜合征、低血糖癥、痛風等。近年來，隨著生活水平的提高，代謝性疾病的發病率有上升趨勢，與其相關的不良后果越來越受到人們的關注。腎癌，又稱為腎細胞癌、腎腺癌。腎癌占成人腎惡性腫瘤的85%～90%，是成人發病率最高的腎臟腫瘤，其發生率呈上升趨勢，且男性的發病率高于女性[1]。目前，腎癌的發病機制尚未完全闡明，目前認為與以下因素有關：①吸煙，大量前瞻性研究發現，吸煙與腎癌的發病呈正相關[2]；②肥胖與高血壓，高體質量指數(body mass index，BMI)與高血壓是男性腎癌發病的獨立危險因素；③職業，有文獻顯示，長期接觸金屬鎘、鉛、干洗業及石油化工產品的工作者腎癌的發病率和病死率較高[2]；④放射，長期暴露于某種弱放射源中可增加腎癌的患病風險；⑤遺傳，已明確的遺傳性腎癌包括視網膜血管瘤和中樞神經血管母細胞瘤病、遺傳性乳頭狀腎癌等；⑥飲食因素，調查發現高攝入乳制品、動物蛋白、脂肪，低攝入水果、蔬菜是腎癌的危險因素；⑦長期維持性血液透析患者腎癌的患病率增高。最近的文獻發現，糖尿病患者更易發生腎癌，14%的腎癌患者患有糖尿病，其是正常人群患糖尿病的5倍[3]。目前發現代謝性疾病(如肥胖、糖尿病、高血壓等)與腎細胞癌的發病及進展密切相關[4]。現就腎癌與代謝性疾病關系的研究進展進行綜述。

1 肥 胖

世界衛生組織根據BMI來定義肥胖，即18.0≤BMI≤24.9為正常體質量，25.0≤IBM≤29.9為超重，BMI≥30.0為肥胖。BMI>40為病態肥胖。近年來，隨著社會節奏的加快、飲食的不均衡以及鍛煉的缺乏，肥胖和病態肥胖的人數不斷增加。Chow等[5]對363 992例瑞典健康男性隨訪20年發現，BMI增加及血壓升高是增加腎細胞癌遠期危險性的獨立因素。BMI的增加可導致多種癌癥風險增加，如絕經后乳腺癌、子宮內膜癌、結腸癌、腎癌等。另外，有研究分析了338例腎癌患者的BMI與腎癌的相關性發現，腎癌患者中BMI為18.0～24.9的占38.8%、25.0～29.9的占36.7%、>30.0的占24.5%，其中，體質量過重和肥胖患者無癥狀腎癌的發現率為66.9%，而BMI正常者無癥狀腎癌的發現率為54.4%，兩者比較差異有統計學意義，認為腎癌與體質量過重和肥胖有關，而BMI與腫瘤良惡性、腎癌病理亞型、分級、脈管瘤栓、腫瘤大小、病理分期無關[6]。目前認為肥胖與腎癌發生與以下相關。

1.1內源性雌激素水平提高 人體脂肪有儲存雌激素的功能，肥胖者體內雌激素的生成和儲存增加，其通過影響激素環境而增加游離內源性雌激素水平[7]。目前認為，游離的內源性雌激素可通過調節受體水平或旁分泌生長因子直接影響腎細胞增殖[8]，已在動物實驗中證實大量雌激素可誘導腎腫瘤[9]。

1.2脂肪細胞的細胞因子 瘦素是具有代表意義的脂肪細胞因子，其是由脂肪細胞產生并分泌的蛋白，肥胖癥患者體內多有不同程度的瘦素水平上升[10]。瘦素的正常生理功能主要由瘦素受體介導，肥胖癥患者瘦素水平的上升直接造成了瘦素受體水平的反饋性下調或受體后信號轉導受阻，這就是瘦素抵抗[11]。肥胖者因產生瘦素抵抗，血中瘦素水平再次上升，這種持續的高瘦素血癥證實與致癌有關[12]。此外，瘦素可促進血管內皮細胞增殖，借此致癌或參與癌變的過程[13]。

1.3腎損傷 目前，肥胖已成為腎損傷的主要原因。大量研究顯示，肥胖致腎損傷機制可能與腎重構、高胰島素血癥、高瘦素血癥、高脂血癥及原發性高血壓等因素有關[14]。這些因素參與腎臟損傷的發生和發展，并使腎臟更易受致癌物質的影響。

1.4胰島素抵抗 胰島素抵抗是指各種原因導致的胰島素促進葡萄糖攝取和利用率下降，機體代償性分泌過多的胰島素以維持血糖的穩定，而形成高胰島素血癥。目前廣泛認為，BMI與血清胰島素水平相關，且肥胖患者體內普遍存在胰島素抵抗[15]。胰島素-癌癥假說認為，高胰島素血癥致使胰島素樣生長因子結合蛋白(insulin-like growth-factor binding protein，IGFBP)1及IGFBP-2表達下降，游離的胰島素樣生長因子(insulin-like growth-factor，IGF)水平上升，導致細胞外環境改變，從而有利于腫瘤的發生[16]。BMI的增加伴隨著空腹胰島素水平和IGF-1的升高，而胰島素和IGF-1有助于腎細胞癌增殖[17]。流行病學研究表明，糖尿病患者血清胰島素水平與患腎細胞癌的風險相關[18]。

2 糖尿病

糖尿病是一組由胰島素分泌缺陷和(或)胰島素作用障礙所致的以高血糖為特征的代謝性疾病。持續性高血糖與長期代謝紊亂等可導致全身組織器官，特別是眼、腎、心血管及神經系統的損害及其功能障礙、衰竭。糖尿病是否是腎癌的獨立危險因素，目前尚無統一的結論，這可能是與糖尿病患者常伴有肥胖、高血壓等有關。目前的文獻大多為臨床資料報道，因而無法明確具體的機制。過去的研究顯示，女性糖尿病患者患腎癌的風險較非糖尿病患者高3倍，即糖尿病女性患者有更高的患腎細胞癌風險[3]。

目前關于糖尿病患者腎癌發病風險增高的研究大多集中在以下幾點：①胰島素抵抗。胰島素抵抗是2型糖尿病發病的重要紐帶，高胰島素可提高IGF-1的水平，IGF-1可促進細胞的增殖和分化，并抑制腫瘤細胞凋亡[13]。另有研究發現，IGF-1及其受體可通過誘導血管內皮生長因子的轉錄，上調VEGF的表達，從而促進腫瘤血管生成，導致腫瘤的發生和轉移[20]。②體內激素水平改變。糖尿病可誘導患者體內激素水平改變，因而易發生與內分泌相關的腫瘤，有研究表明，女性糖尿病患者內源性雌激素水平的升高影響腎癌的發展[21]。③ 免疫功能降低。研究證實，糖尿病患者體內存在細胞免疫調節功能紊亂，T淋巴細胞亞群比例失調[22]。免疫功能受損、免疫監視作用減弱，突變的細胞能逃逸宿主的免疫監視而繼續存活、增生，繼而誘發惡性腫瘤。④高血糖癥。持續的高血糖以及高胰島素可不同程度地促進腫瘤細胞的生長，無氧酵解增強可誘導內皮細胞通透性及基膜結構改變，從而促進腫瘤細胞的浸潤、轉移[23]。

3 高血壓

高血壓是腎癌的高危因素。有研究者查閱了363 992例瑞典人1971～1992年的健康記錄，在調整年齡、吸煙狀況、BMI和舒張壓后,應用泊松回歸分析評估了腎癌相對危險度。研究表明，高血壓與腎細胞癌危險性增加有直接關系，但BMI或血壓與腎盂癌的危險性無關[18]。此外，高血壓是腎細胞癌死亡的一個危險因素。目前有3種機制被用來解釋高血壓與癌癥的關聯：①高血壓患者增加的三磷酸肌醇和游離鈣水平有可能參與了早期的細胞增殖，其促進血管內皮細胞增殖，并由此致癌或參與癌變的過程[24]。②一些影響血壓的神經內分泌激素，如血管緊張素Ⅱ、兒茶酚胺、加壓素等已證明有促有絲分裂的作用，這種異常過程導致細胞過度生長，促使癌細胞生成，從而導致癌癥的發生和轉移。③肥胖和高血壓患者中存在脂質過氧化，其是目前公認的腎透明細胞癌的高危因素[25]。

4 小 結

目前的臨床研究發現，腎細胞癌與代謝性疾病有明顯的相關性，代謝異常對腎細胞癌的形成和發展有一定的促進作用，腎癌的基因學研究也證實腎癌本質是一種代謝性疾病[20]。目前對腎癌與代謝因素相關性的研究很少，有關腎細胞癌與更多代謝性疾病的關系及以及具體機制有待更深入的研究。

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