妊娠合并淋巴瘤的研究進展

李洪洲(綜述)，李 琳(審校)

(泗洪分金亭醫院兒科，江蘇 宿遷 223900)

近年來，由于自然環境的惡化、食品衛生安全得不到足夠保障以及不健康的生活方式等，各種腫瘤的發病趨向年輕化。隨著社會的發展與進步，越來越多的女性為了追求事業的發展，推遲結婚生育的年齡，妊娠合并癌癥的發病率有所升高，癌癥目前已經成為育齡期女性第二大死亡原因，妊娠合并淋巴瘤的發病率位于妊娠女性合并癌癥的第4位，其對母兒雙方的影響不容忽視[1]。雖然淋巴瘤的治療近年取得長足的進步，但多種有效的抗腫瘤治療方法在一定程度上損傷生殖系統，降低生育能力，這對于罹患淋巴瘤的尚未生育的年輕女性而言，治療方法的選擇宜尤為慎重。

1 流行病學與易患因素

據統計，目前妊娠合并癌癥的發病率為0.07%～0.10%。妊娠期合并的腫瘤類型與非妊娠期婦女常見的腫瘤類型無差異，主要包括乳腺癌、宮頸癌、惡性黑色素瘤、淋巴瘤和白血病。淋巴瘤的發病率位居第4位，約為1∶6000[2]。有些危險因素極易誘發惡性淋巴瘤的發生，如感染[3](包括EB病毒[4]、人類免疫缺陷病毒、人乳頭瘤病毒8、幽門螺桿菌、丙型肝炎病毒等)、免疫功能障礙(如干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、溶血性貧血)、化學物質、電離輻射及遺傳因素等。

2 癥狀與體征

妊娠期合并血液系統腫瘤患者的癥狀與體征類似于非孕女性，缺乏典型的臨床表現，同時，妊娠相關的癥狀及生理變化，如乏力、氣短、貧血、血小板減少等難以與疾病相關的癥狀準確區分，進而被忽視，延誤疾病的診斷[5]。對孕婦有不明原因低熱、乏力、出血傾向，或白細胞異常增高、血小板下降、進行性貧血時，應考慮進一步行血液檢查甚至骨髓檢查，盡早明確診斷。

3 診斷與分期

由于妊娠合并淋巴瘤起病隱匿，癥狀不典型，易延誤診斷，往往是出現了嚴重的臨床癥狀后才進一步就診。為避免胎兒受到輻射，影像學檢查的應用受到限制，由此可能進一步延誤疾病診斷和最佳診治時機。淋巴瘤的確診依賴于淋巴結活檢，基于現代水平的局部麻醉或全身麻醉下的手術，不會增加孕婦流產的風險。CT或正電子發射斷層掃描-CT等影像學檢查可用于淋巴瘤的分期，雖然研究表明這些檢查的輻射劑量遠遠低于胎兒致畸閾值，但孕期仍應盡量避免。目前建議分娩前使用超聲或磁共振評估病情，分娩后使用CT或正電子發射斷層掃描-CT再評估。屏蔽腹部后可行X線胸片檢查。孕期行骨髓活檢是安全的，其也是淋巴瘤診斷和分期中至關重要的一步[6]。

4 治 療

妊娠合并淋巴瘤需要權衡諸多因素：激進的治療可能治愈母親，卻同時危及胎兒[7]。盡管上文提及幾項相對安全有效的治療方案，但疾病本身的侵襲性及治療潛在的不良反應隨時危及母兒雙方。醫務工作者應客觀地向患者詳盡解釋相關治療選擇的利弊，充分尊重患者的自主權，因為該決定不僅涉及醫學、社會、倫理、道德等問題，還將牽扯家庭的未來和潛在的財務負擔(新生兒畸形及腫瘤等)[8]。

目前提倡參考以下四個方面制訂治療方案：①盡力有益于母體身體健康；②盡力治療可治性惡性腫瘤；③盡可能減輕腫瘤治療對胎兒(新生兒)的有害影響；④盡力保護母體的生育功能[2]。治療妊娠期惡性淋巴瘤，需根據淋巴瘤的臨床分期、病理分類、胎次、妊娠期限以及妊娠期的危險程度，權衡利弊采取不同方法[9]。

4.1產科處理 如果盡早積極有效地治療，血液系統的腫瘤較之實體瘤有更大的治愈可能[10]。過去認為，一旦確診妊娠合并淋巴瘤，應立即引產，主要原因：①積極的治療對胎兒有潛在負面影響，包括自發性流產、新生兒畸形及腫瘤；②繼發于疾病本身及治療的嚴重骨髓抑制，隨時危及母體及胎兒。迄今無確鑿證據表明引產有益于患者的預后，因此在進行產科處理時，應考慮到惡性腫瘤和妊娠對患者及其家庭的影響，不僅要進行產科相關知識的指導，還應詳盡告知患者及家屬腫瘤的發展、腫瘤和妊娠的關系，結合腫瘤的臨床期別、胎齡、家庭對胎兒的需求程度、患方的宗教文化信仰及醫療保健條件等因素綜合考慮，使其在充分知情同意的情況下，選擇是否繼續妊娠[11]。是否引產不僅涉及醫療本身，還涉及社會、倫理、法律等一系列問題[1]。目前認為妊娠早期治療相關的流產等風險大，如果疾病本身不危重，可以嘗試密切監測下繼續妊娠至孕中晚期，再分別選擇相應的治療方案[12]。

4.2抗腫瘤治療 孕中晚期，胎兒除中樞神經系統和性腺外，大體器官發育完成，此后化療胎兒致畸率下降，但可能增加非畸形病率，如胎兒生長受限、低出生體質量兒、短暫的骨髓抑制、早產及影響胎兒的中樞神經系統發育[13]。

妊娠合并霍奇金淋巴瘤的治療應根據疾病期別和孕期而采取不同方法[14]。中晚期妊娠使用多柔吡星、博萊霉素、長春新堿、氮烯咪氨方案化療相對較安全[15-16]。單藥長春花堿也可用于早期妊娠合并霍奇金淋巴瘤，但其療效仍存爭議。中、晚期妊娠可先給予化療，待胎兒娩出后再補充放療，化療結束后應盡可能延遲胎兒娩出時間，以防新生兒骨髓被抑制。

妊娠合并非霍奇金淋巴瘤(pregnancy with non-hodgkin′s lymphoma，NHL)的預后較差，治療的選擇取決于病理學亞型，大致可分為3類：惰性NHL、侵襲性NHL、強侵襲性NHL[14]。惰性NHL常見于老年人，罕見于妊娠，往往可以在嚴密監護下待孕中晚期再處理。對于侵襲性NHL和強侵襲性NHL，環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松及其衍生的美羅華+環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松等其他化療方案是相對安全有效的選擇[17]。

4.3支持治療 眾所周知，化療有很多不良反應,常見惡心、嘔吐和骨髓抑制。就止吐而言,孕期使用5-羥色胺受體拮抗劑(如昂丹司瓊)和D2受體拮抗劑(如胃復安)以及抗組胺藥相對而言都比較安全。骨髓抑制可能繼發感染，通常而言，大環內酯類(如克拉霉素)、頭孢菌素、滅滴靈和青霉素對于孕婦是安全的；而氨基類抗生素、喹諾酮類、甲氧芐氨嘧啶和四環素則應該避免[8]。懷孕和腫瘤都會造成高凝狀態,由此可能導致胎盤血栓形成、胎兒生長受限、母體深靜脈血栓形成或肺栓塞[18]。這種風險在多胎妊娠時更高，并更有可能并發胎盤灌注不足和宮內生長受限。化療藥影響胎盤滋養層，也增加血栓形成的風險。低分子量肝素不通過胎盤，高效安全，是高危孕婦的首選抗凝藥。阿司匹林在預防靜脈血栓的作用中有限，因此并不推薦用于罹患血液腫瘤的孕婦[10]。

5 生育能力的保留與再妊娠

對于有保存生育能力要求的年輕女性，應在行抗腫瘤治療前充分考慮以下措施：保存生育能力的措施可以分為抗腫瘤之前、之中、之后[2]。抗腫瘤治療之前的措施有：胚胎冷凍保存、卵母細胞冷凍保存和卵巢移位等。抗腫瘤治療之中的措施有：卵巢抑制和卵巢屏蔽。抗腫瘤治療后，卵巢多半衰竭，此時可以采用捐贈的胚胎、捐贈的卵母細胞、代孕或領養。胚胎冷凍保存是在過去20年使用最廣泛的方法：首先獲取母體的卵母細胞，然后體外受精，并將胚胎冷凍，后續在適宜的時間將保存的胚胎移至病人的子宮。胚胎冷凍保存需要冷凍保存的精子進行體外受精。盡管可以選擇使用捐贈者的精子，但目前尚不被大多數家庭接受。隨著技術的進步，卵母細胞冷凍保存已成為一種可接受的替代方法。口服避孕藥或促性腺激素釋放激素類似物保存生育能力是有爭議的[19]。

建議孕期合并淋巴瘤的患者，治療后至少避孕2～3年，因為疾病在這段時間內可能復發。懷孕和復發是否有任何關聯仍不清楚[20]。一般來說，黃體酮，無論口服或宮內避孕，都是安全的。

6 展 望

關于妊娠合并淋巴瘤，目前仍有問題尚無定論，如終止妊娠是否必要、妊娠是否加快腫瘤的進展、延期治療是否影響母體預后等。現階段醫師和患者格外關注孕期抗腫瘤治療相關的不良反應，包括自發性流產及胎兒致畸作用等。實際上，這些情況在正常妊娠中亦不少見：自發流產發生率為10%～20%，新生兒先天畸形發生為率3%～4%。妊娠合并腫瘤的并發癥、分娩方式的選擇及患者的預后等也是研究的熱點。目前國內外關于妊娠合并淋巴瘤的治療，文獻報道多以個案為主，因此尚待進一步大樣本的研究，探索妊娠期間抗腫瘤治療的有效率及對母兒雙方的影響。

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