多項指標(biāo)聯(lián)合診斷及鑒別診斷胰腺內(nèi)分泌腫瘤與腺泡細(xì)胞癌的病理研究

王潤潔

(無錫市人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 無錫 214029)

胰腺是人體內(nèi)同時具有內(nèi)分泌和外分泌的腺體，其中胰腺內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic endocrine tumor，PET)在臨床上分為非功能性腫瘤和功能性腫瘤，目前在臨床上功能性腫瘤一般分為胰島素瘤、生長抑素瘤、高血糖素瘤、舒血管腸多肽瘤和胃泌素瘤等五種類型。而這些腫瘤在組織形態(tài)上與其他的腫瘤相近，很難區(qū)別，僅依靠組織形態(tài)學(xué)很難確定其類型，只有通過臨床癥狀結(jié)合瘤組織的免疫組織化學(xué)和電鏡等才能確定其類型[1]。本研究主要對PET的臨床、病理免疫學(xué)和免疫組織化學(xué)等進行總結(jié)，并比較其與腺泡細(xì)胞癌的聯(lián)系和區(qū)別，以期提高臨床診斷水平。

1 資料與方法

1.1臨床資料 隨機選取2010年1月至2013年2月無錫市人民醫(yī)院收治的PET患者10例,其中男6例、女4例，年齡21～64(35.6±5.2)歲；病程為0.5～3(1.7±0.9)年；臨床表現(xiàn)為腹痛、體質(zhì)量減輕、胸悶、心悸、手指震顫伴出冷汗，乏力等；B超聲提示為胰尾部見大小不等的低回聲區(qū)，邊界清晰；CT提示為胰腺尾部類橢圓形占位病變，界實，包膜完整。

1.2方法 所有患者均進行手術(shù)治療，其中4例行胰十二指腸切除術(shù)，術(shù)后證實1例為轉(zhuǎn)移癌；6例行胰體尾加脾切除術(shù)，其中2例加肝臟轉(zhuǎn)移病灶切除、1例因腫瘤過大侵犯十二指腸無法切除僅行胃腸吻合加十二指腸造瘺術(shù)。術(shù)后采集標(biāo)本，將標(biāo)本浸入濃度為10%的甲醛溶液中固定，用石蠟打包后包埋，5 μm切片，用免疫組織化學(xué)法進行EnVision二步法?？贵w種類包括：胰蛋白酶、抗淀粉酶、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、CgA胰島素和胰高血糖素等。

2 結(jié) 果

術(shù)后隨訪(36.3±5.4)個月，胰腺內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞學(xué)上分葉狀，有纖維組織間隔，細(xì)胞豐富，免疫組織化學(xué)上表達胰蛋白酶、抗淀粉酶和少量NSE，超微結(jié)構(gòu)上為不明顯腺腔樣結(jié)構(gòu)，腔面可見微絨毛。

2.1胰腺內(nèi)分泌腫瘤眼觀情況 腫瘤平均直徑為(5.36±1.23) cm，其位置多數(shù)是在胰腺體部，占60%(6/10)，而在胰腺頭部占40%(4/10)；腫瘤表面光滑，切面可見呈現(xiàn)灰褐色，質(zhì)脆軟，部分可見散在壞死物質(zhì)和出血灶，分界多數(shù)清楚。

2.2胰腺內(nèi)分泌腫瘤鏡檢情況 胰腺內(nèi)分泌腫瘤鏡檢可見邊界多數(shù)清楚，部分向周圍胰腺組織浸潤，細(xì)胞形態(tài)上分葉狀，有纖維組織間隔，細(xì)胞豐富，嗜伊紅顆粒狀(圖1，見封三)，周圍可見腫瘤細(xì)胞排列呈腺泡狀，細(xì)胞核位于基底部，中央形成小腔，周圍和纖維血管分隔。排列順序為呈條索狀或管狀，核分裂多少不一(圖2，見封三)。

2.3胰腺內(nèi)分泌腫瘤免疫表達情況 在免疫表達中，胰蛋白酶多數(shù)為陽性(圖3，見封三)，抗淀粉酶也為陽性，而NSE少量+，多數(shù)為-，胰島素酶和胰高血糖素酶均為陰性(圖4，見封三)。

2.4胰腺內(nèi)分泌腫瘤低倍鏡下超微結(jié)構(gòu) 胰腺內(nèi)分泌腫瘤低倍鏡下超微結(jié)構(gòu)可見腺泡細(xì)胞表現(xiàn)為不明顯腺腔樣結(jié)構(gòu)，腔面可見微絨毛，細(xì)胞核多數(shù)是在基底部，細(xì)胞質(zhì)可見豐富酶原顆粒，多數(shù)位于腺腔面(圖5，見封三)，腺質(zhì)內(nèi)表現(xiàn)為豐富的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，無致密的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒。

3 討 論

胰腺內(nèi)分泌腫瘤的確切病因和機制尚不明確，研究認(rèn)為其是由于導(dǎo)管干細(xì)胞的高度分化和多向分化的結(jié)果，是在某個條件作用下分化為胰島細(xì)胞、導(dǎo)管細(xì)胞和腺泡細(xì)胞，內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞胰腺導(dǎo)管中可觀察到新生的內(nèi)分泌細(xì)胞[2]。而報道稱，免疫組織化學(xué)腫瘤細(xì)胞內(nèi)分泌顆粒中存在一種或多種肽類激素，隨著胰腺干細(xì)胞受到致癌因子的作用后隨基因改變后而出現(xiàn)增殖失控和分化異常等情況[3]。

就臨床診斷情況看，在本研究中，PET發(fā)生的部位以體尾部為主，這與該部位的胰島干細(xì)胞數(shù)量有關(guān)。目前根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)分為非功能性腫瘤和功能性腫瘤，前者一般不伴有獨特的激素綜合征，而PET在年齡分布上無明顯區(qū)域段，也無性別差異性[4]。研究稱，多數(shù)發(fā)生在30～60歲，且腫瘤直徑多數(shù)在1 cm以下，腫瘤邊界清楚，腫瘤部位帶有部分或完整的包膜，腫瘤多數(shù)是呈孤立性的灰白、淡黃色的腫塊[5]。有研究稱[6]，腫瘤直徑為1～1.5 cm，一般介于良性和惡性之間，而超過3 cm一般是惡性病變。在組織學(xué)上多數(shù)是高分化腫瘤，一般為帶狀結(jié)構(gòu)，有淀粉物樣沉淀，可呈實性、梁狀、腺樣等結(jié)構(gòu)，且腫瘤細(xì)胞排列呈腺泡狀，細(xì)胞核位于基底部，中央形成小腔，周圍和纖維血管分隔。在免疫組織化學(xué)上表達胰蛋白酶、抗淀粉酶和少量NSE，一般胰高血糖素酶和胰島素酶多數(shù)為陰性。以上情況與本研究結(jié)果是一致的。

就鑒別診斷情況看，首先需與腺泡細(xì)胞癌鑒別，研究稱[7]，PET 80%以上為良性病變，而腺泡細(xì)胞癌多數(shù)為高侵襲性腫瘤，一般來說，腺泡細(xì)胞癌好發(fā)于老年人，臨床表現(xiàn)上多數(shù)是患者體質(zhì)量減輕，腹痛和腹部包塊形成，約10%的患者出現(xiàn)有多發(fā)性皮下脂肪壞死，但以胰頭部為主，在組織學(xué)上看，其邊界清楚，部分有包膜形成，切面出現(xiàn)有灰褐色和粉紅色狀，表面光澤，平均直徑一般在10 cm以上，腫瘤細(xì)胞豐富，間質(zhì)較少，無間質(zhì)增生，排列次序為泡樣、實性的腺樣組織，細(xì)胞核多數(shù)為圓型，腺泡細(xì)胞癌細(xì)胞核缺乏內(nèi)分泌腫瘤的所謂“胡椒鹽”樣改變[8]。而PET細(xì)胞一般無明顯改變，少量出現(xiàn)核分裂狀，常侵犯包膜，累及血管，兩者之間的鑒別是比較明顯的。除了以上需要鑒別外，還需要鑒別的有胰腺實性-假乳頭狀腫瘤，這種疾病一般發(fā)生在年輕女性，腫塊多數(shù)為囊實變，常有囊腔形成，一般由實性區(qū)，假乳頭和囊性區(qū)構(gòu)成，腫瘤細(xì)胞一般大小不一，排列順序一般是一致的，細(xì)胞核往往是卵圓形的沒有明顯的核仁，胞脂為嗜酸或透亮，免疫組織不表達腺泡細(xì)胞標(biāo)志物，在低倍鏡下沒有豐富的酶原顆粒[9]。

就預(yù)后情況看，PET多數(shù)預(yù)后良好，有研究對23例PET研究后發(fā)現(xiàn)，無一例患者惡變而死亡，一般是對于胰腺內(nèi)腫瘤超過2 cm，2～10個核分裂，Ki-67超過2%陽性細(xì)胞，伴有血管和神經(jīng)侵犯的往往是高分化的內(nèi)分泌腫瘤，而惡性的往往是需要可靠的證據(jù)轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、浸潤至肝臟和鄰近組織[10]。在組織學(xué)上高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌表現(xiàn)為高-中分化，直徑一般是在3 cm以上，有中度異型性，核仁明顯，核分裂象和腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)增加，顯示出脈管和神經(jīng)周圍浸潤，病理組織學(xué)為腫瘤細(xì)胞呈實性團巢樣結(jié)構(gòu)伴細(xì)胞巢中心壞死。就實驗室情況看，一般出現(xiàn)了p53陽性則顯示出惡化可能。而就臨床的分期來看，國際抗癌聯(lián)盟與美國癌癥聯(lián)合委員會分期系統(tǒng)和歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會推薦的TNM 分期系統(tǒng)仍存在一定的分歧，除<5 mm的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌微腺瘤被認(rèn)為是良性腫瘤外，其余神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤均認(rèn)為具有惡性潛能。有研究指出[11]，胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌癌需要根據(jù)導(dǎo)管腺癌進行腫瘤TNM分期，因為分期和分級是最重要的預(yù)后因素。對于胰島素生成性腫瘤在確診時直徑<1 cm者一般是良性的，可手術(shù)切除，而對于產(chǎn)生胰島素以外激素的腫瘤以及非功能性腫瘤常會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，而在治愈情況上機會往往較小。

綜上所述，腺泡細(xì)胞癌和PET比較，后者有比較特征性的臨床表現(xiàn)和病理學(xué)形態(tài)改變，手術(shù)效果滿意，本研究不僅增加了對PET的了解和認(rèn)識，促使臨床醫(yī)師積極對待本病，且增加了患者信心，一般手術(shù)配合相對應(yīng)的方法預(yù)后滿意。同時，鑒別診斷也避免了被誤診為腺泡細(xì)胞癌等相關(guān)疾病，從而引起醫(yī)療安全問題。

[1] 張曉波,高文萍,王景貴，等.胰腺腺泡細(xì)胞癌的病理診斷與鑒別診斷[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2010,4(21):37-38.

[2] 郭克建.腫瘤標(biāo)志物在胰腺癌診斷中的應(yīng)用[J].中國實用外科雜志,2011,21(9):503-505.

[3] 王照明.胰腺實性假乳頭狀腫瘤的組織發(fā)生及Notch信號通路的表達研究[D].杭州：浙江大學(xué),2011.

[4] 朱磊,郝建朋,郭大偉，等.胰腺內(nèi)分泌腫瘤的外科診斷和治療[J].中國腫瘤臨床,2012,39(3):163-165.

[5] 潘玉林,謝蘊,羅志謀，等.胰腺內(nèi)分泌腫瘤與腺泡細(xì)胞癌的病理診斷及鑒別診斷[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2013,38(4):421-423,426.

[6] 郭滟,費曉春,謝靜，等.胰腺實性假乳頭腫瘤診斷及鑒別診斷標(biāo)志物的篩選[J].診斷學(xué)理論與實踐,2012,11(5):459-465.

[7] 徐嘉雯,王強修.胰腺實性假乳頭狀腫瘤分子標(biāo)記物研究進展[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版,2013,7(3):147-148.

[8] 吳莉莉.廣東地區(qū)1156例胰腺癌的臨床流行病學(xué)研究[D].廣州：中山大學(xué),2010.

[9] 曹清華.TTF-1抗體在肝細(xì)胞癌的診斷中的應(yīng)用及其機制的初步研究[D].廣州：中山大學(xué),2010.

[10] Sangoi AR,Ohgami RS,Beck AH，etal.PAX8 expression reliably distinguishes pancreatic well-differentiated neuroendocrine tumors from ileal and pulmonary well-differentiated neuroendocrine tumors and pancreatic acinar cell carcinoma[J].Modern pathology,2011,24(3):412-424.

[11] Tobita K,Kijima H,Chino O，etal.Pancreatic acinar cell carcinoma with endocrine differentiation:immunohistochemical and ultrastructural analyses[J].Anticancer Res,2011,21(3C):2131-2134.