阿加曲班治療急性進展性腦梗死的Meta 分析

周佳君，邵 森

急性進展性腦梗死是神經系統癥狀及體征在常規治療后仍漸進性加重的一種臨床過程，一般認為在發病后6 h～1 w內進展，多數在起病4～8 h 內出現［1］。急性進展型腦梗死占腦梗死的10%～40%［1］。發生卒中進展可明顯增加不良神經功能預后及遠期死亡率［2］。目前其機制依然未能明確，研究認為卒中進展由多種危險因素及機制共同參與形成，血栓擴展是其中一項重要機制。對進展性腦梗死尚缺乏特異的治療方法，常用的治療方案包括是抗凝、降纖、抗血小板、擴容等［3］。肝素是常用的抗凝治療藥物，研究認為使用肝素可降低卒中后栓塞事件，但因存在較大的出血風險，其獲益被出血風險所抵消［4］。美國2013AHA 指南不建議其作常規抗凝治療［5］。新型抗凝藥物阿加曲班是一種低分子的直接抑制凝血酶的制劑，具有快速起效、抗凝效果顯著、安全性好的特點［6］。近年來，阿加曲班治療進展性腦梗死的報道逐漸增多，但多數樣本量較小，因此有必要盡可能全面收集國內外發表的相關文獻，采用Meta 分析方法對研究結果進行定量綜合分析。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照研究

1.1.2 研究對象 急性缺血性腦卒中患者，年齡、性別不限。缺血性卒中的定義符合全國第四屆腦血管病學術會議的診斷標準［7］，或符合WHO 卒中診斷標準［8］，并經CT和/或MRI 排除腦出血。

1.1.3 干預措施(1)阿加曲班和安慰劑(兩組其他治療一致);(2)阿加曲班加其他治療和單用其他治療。其他治療定義為除阿加曲班外的任何其他藥物或非藥物治療。阿加曲班治療方法為靜脈治療，療程7 d(前2 d 60 mg/d，后5 d 20 mg/d)，治療開始時間不限。

1.1.4 結局指標 治療總有效率:治療14 d 神經功能缺損評分變化、日常生活活動能力評分變化、不良反應。其中神經功能缺損評分采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評估;日常生活能力評定采用Barthel 評分評估。治療總有效率定義為:基本治愈:神經功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度0 級;顯著進步:神經功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度1～3 級;進步:神經功能缺損評分減少18%～45%;無變化:神經功能缺損評分減少17%;惡化:神經功能缺損評分增加18%以上。總有效率=(基本痊愈+顯著進步+進步)/總例數。

1.1.5 排除標準(1)動物研究、綜述及病例報道;(2)未能提供相關結局指標的研究。

1.2 檢索策略 采用進展性腦梗死、神經功能惡化、進展性卒中、阿加曲班、抗凝為中文檢詞，以progressive cerebral infarction、progressive stroke、neurological deterioration、argatroban、anticoagulants 為英文檢索詞，采用關鍵詞和主題詞相結合的方法，計算機檢索Pub Med、Embase、The Cochrane Library、Wan Fang Data 和CNKI。檢索時限均為建庫至2014 年6月，并追溯納入文獻的參考文獻。

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評估 由2 位研究者根據納入與排除標準，獨立篩選文獻、提取資料，遇分歧討論解決，必要時由第3 位研究者判定。按照Cochrane 系統評價手冊方法進行質量評價(主要是隨機序列的產生、分配隱藏、盲法等)［9］。

1.4 統計分析 應用Cochrane 協作網提供的Rev Man 5.2 軟件對提取的數據進行Meta 分析。計數資料采用相對危險度(RR)及其95%CI 表示效應量大小，計量資料采用均數差(MD)及其95%CI 表示。采用χ2檢驗對各研究結果進行異質性檢驗。若各研究結果間無統計學異質性(P＞0.1，I2＜50%)時，采用固定效應模型進行Meta 分析;若各研究結果間有統計學異質性(P≤0.1，I2≥50%)，采用隨機效應模型進行Meta 分析;采用漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過檢索，初檢出54 篇文獻，剔除重復文獻，然后按照納入與排除標準，閱讀文題及摘要并進一步閱讀全文后，最后納入14 篇文獻進行Meta 定量分析［10～23］。

2.2 納入研究的基本特征與質量評價 納入14 個隨機對照研究，其中阿加曲班試驗組655 例，對照組638 例。14 個研究均未采用安慰劑對照，隨機方法、分配隱藏、盲法均未描述，質量評價結果顯示所有研究質量等級為C 級。各研究基本特征(見表1)。

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 治療有效率 共納入12 個研究［10～21］，異質性檢驗結果提示無明顯統計學異質性(P=0.66，I2=0%)，采用固定效應模型Meta 分析。結果顯示，阿加曲班組有效率(91.1%)高于對照組(72.3%)，其差異有統計學意義［RR=1.26，95%CI(1.18，1.34)］(見圖1)。

2.3.2 神經功能缺損評分 5 個試驗在治療前后判定了神經功能缺損情況［10，13，21～23］，異質性檢驗結果提示有統計學異質性(P=0.0006，I2=79%)，采用隨機效應模型Meta分析，結果顯示，治療14 d 時阿加曲班組NIHSS 評分改善優于對照組，其差異有統計學意義［SMD=1.18，95% CI(-1.64，-0.72)］(見圖2)。

2.3.3 日常生活活動能力評分 5 個研究在治療前后判定了日常生活能力情況［12，14，16，17，21］，異質性檢驗結果提示有統計學異質性(P＜0.00001，I2=92%)，采用隨機效應模型Meta 分析，結果顯示，治療14 d 時阿加曲班組Barthel 評分改善優于對照組，其差異有統計學意義［SMD=1.09，95%CI(0.35，1.83)］(見圖3)。

2.3.4 不良反應 納入研究中有13 個報道了不良反應發生情況［10～15，17～23］，其中沒有發生不良反應的有5個［10，12～14，17，21］。異質性檢驗結果提示無明顯統計學異質性(P=0.78，I2=0%)，采用固定效應模型Meta 分析。結果顯示阿加曲班治療組的出血事件(2.4%)和對照組相似(1.8%)，其差異無統計學意義［RR=1.28，95%CI(0.63，2.6)］(見圖4)。所有研究，均未發現顱內出血。有3 個研究報道了其它不良反應，主要包括皮疹、肝功能一過性異常等，發生率均較低，臨床癥狀輕微，經處理后很快好轉。

2.3.5 發表偏倚 治療有效率結局的漏斗圖顯示結果對稱，提示發表偏倚的可能性小(見圖5)。

表1 納入研究的基本特征

圖1 阿加曲班組與對照組治療有效率比較的Meta 分析

圖2 14 d 時阿加曲班組與對照組神經功能缺損評分改善情況的Meta 分析

圖3 14 d 時阿加曲班組與對照組日常生活活動能力評分改善情況的Meta 分析

圖4 阿加曲班組與對照組出血事件發生率的Meta 分析

圖5 14 d 時兩組治療有效率的漏斗圖

3 討論

進展性卒中是影響腦梗死患者預后的一個特殊類型，使腦梗死病死率增加4 倍以上，是死亡的一個獨立預測因素［24］。目前對進展性卒中機制尚不明確，研究認為卒中進展可能由多種危險因素及機制共同參與形成，包括側支循環不良、血栓擴展或再形成、卒中復發、腦水腫、血管再閉塞、出血轉化、癇性發作等［3］。對進展性卒中的治療，尚無特異的治療方法，針對血栓擴展或再形成的抗凝治療，可能是一種有效手段。肝素及低分子肝素是最常用的抗凝藥物。既往的研究提示，使用肝素抗凝治療可有效減少卒中后血栓事件發生，但此獲益被出血風險的增加所抵消［4］。近期的一項Meta研究提示，即使卒中后針對高栓塞風險人群使用低分子肝素治療，其獲益仍被出血風險抵消［25］。因此減少出血風險是卒中抗凝治療的關鍵。

在血栓形成過程中，凝血酶的激活是內源性和外源性凝血途徑的共同通路，阻斷凝血酶，可防止血栓形成及擴展。此外，凝血酶亦參與腦組織血管損傷、炎癥反應及細胞毒性，動物實驗表明，在缺血的腦組織中，凝血酶被異常激活［26］，因此可以推測抑制凝血酶可以通過阻止血栓的再形成、擴展以及調節血管內皮細胞功能、下調血管炎癥因子，起到阻止腦梗死的進展及改善預后的效果［26，27］。阿加曲班作為一類凝血酶抑制劑的新型抗凝藥、具有代謝快、易于控制，出血風險小的特點［6］。日本Hosomi 研究認為，阿加曲班在心源性卒中治療上效果好于肝素，并有較好安全性［6］;孔燕的一項系統評價顯示，阿加曲班治療缺血性卒中具有較好效果及安全性［28］。而阿加曲班治療進展性腦梗死的療效與安全性目前未明確。我們納入的14 個研究的Meta 分析顯示，阿加曲班可有效改善急性進展性腦梗死患者的神經功能缺損，提高日常生活活動能力。在安全性方面，阿加曲班治療組與對照組相比，出血事件未增加，且所有研究均未出現對神經功能預后有影響的顱內出血，提示阿加曲班治療進展性腦梗死具有較好安全性。

本次研究的局限性:(1)所納入的隨機對照研究均質量較低，影響結果可靠性;(2)本研究檢索雖不限文種，但檢索后納入文獻均為中文，可能因語言偏倚影響研究結果;(3)各研究病例的入組時間不一致，因研究報道卒中早期與晚期的神經功能惡化機制有不同，故存在一定臨床異質性;(4)納入的文獻均未描述治療后不良反應的監測時間及檢查方法，特別是顱內出血，所有研究在治療后均未行常規CT 復查，可能一部分無癥狀性顱內出血未被發現;(5)納入的研究多數未報道阿加曲班對遠期結局的影響，因此本次研究無法了解阿加曲班對進展性腦梗死遠期病死率及致殘率的影響。

綜上所述，目前的證據表明，阿加曲班可有效改善急性進展性腦梗死患者的神經功能缺損，提高日常生活活動能力，具有較低出血風險，較好的安全性。但受納入研究質量較低及病例數較少等限制，仍需更多詳細報道結果，高質量的RCT 以增加證據的強度。

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