遺傳性脊髓小腦共濟失調3 型一家系7 例

余葉菁，孫占用，賈艷麗，王建華

脊髓小腦性共濟失調(spinocerebellar ataxia，SCA)是遺傳性共濟失調的主要類型，成年期發病、常染色體顯性遺傳及共濟失調是本病的共同特征。本病分為多種亞型，其中SCA3 型常見于我國［1］，但其遺傳特征、臨床表現及確切的分子機制仍不完全明了。我們于2013 年6 月發現1 例經基因檢測證實的SCA3 病例，現報道如下。

1 病例摘要

先證者(Ⅲ7)男，59 歲。因行走不穩10 余年，間斷頭暈、惡心7 y，加重3 y 于2013 年6 月來我院就診。患者于10余年前出現行走不穩，似醉酒步態，無頭暈，癥狀逐漸加重，當時查頭部CT(2003 年6 月)提示小腦萎縮，未予重視。7 y前開始出現間斷頭暈，伴惡心、嘔吐、飲水嗆咳，無吞咽困難、飲水嗆咳及聽力下降等，頭暈平臥位加重，坐位減輕，睜眼加重，閉眼減輕。不伴視物旋轉、耳鳴、聽力減退;不伴視力減退，肢體麻木等。癥狀持續1～2 d 自行緩解，每月發作3～4次，遂就診我院行頭部MRI(2007 年10 月7 日)檢查提示小腦萎縮;頸椎MRI(2007 年10 月7 日)提示腦干、小腦萎縮。隨后至廣州空軍醫院就診，考慮“多系統萎縮”可能性大，患者與家屬未予重視，回家休養。3 y 前完全不能行走，飲水嗆咳癥狀加重，出現言語不清。無視物旋轉、耳鳴、肢體麻木、大小便功能障礙等。近半年來頭暈癥狀加重，不能平臥，飲水嗆咳嚴重，進食減少，體重下降，經休息頭暈癥狀持續不能緩解。既往30 y 前開始反復出現氣胸，每次經閉式胸腔引流治療后好轉，于7 y 前發現肺大泡，并行肺大泡切除術。個人史:足月順產，生后軀體及智能發育正常，吸煙30 y，約40支/日，已戒煙7 y，飲酒30 y，約白酒4 兩/日，已戒酒7 y，無冶游及性病史。查體:言語含糊，吟詩樣語言，軟腭上提對稱，懸雍垂居中，咽反射減弱。記憶力、計算力、定向力均未見異常，粗側視力未見異常，眼球各方向運動自如，可引出水平眼震，右側凝視時明顯，四肢肌張力減低，四肢肌力均為Ⅳ級，雙側輪替試驗不靈活，雙側指鼻試驗、跟膝脛試驗不穩，Romberg 征睜閉眼均陽性，感覺系統未見異常，雙下肢音叉振動覺減退，四肢腱反射對稱活躍，雙側Hoffmann 征陰性，雙側Babinski 征及Chaddock 征未引出，頸無抵抗，Kernig 征陰性。心肺腹檢查未見異常，頭部、四肢及軀干未見畸形。輔助檢查:頭部核磁共振提示小腦半球和蚓部腦溝增寬，腦干周圍腦池擴大，大腦各腦葉皮質無萎縮;6 y 后復查提示小腦萎縮較前稍有加重(見圖1)。基因檢測結果:遺傳性脊髓小腦性共濟失調3 型(SCA3)三核苷酸(CAG)n 重復大于50。

家系調查(見圖2):四代共7 例患者(男6 例女1 例)，分別為先證者的伯父(Ⅱ1)、姑姑(Ⅱ2)、父親(Ⅱ3)、大哥(Ⅲ1)、二哥(Ⅲ5)及侄子(Ⅳ3)。第Ⅱ代平均發病年齡55歲，第Ⅲ代平均發病年齡55 歲，第Ⅳ代發病年齡34 歲。除患者本人外，第2 代和第3 代發病者均已去世。全部病例的主要癥狀為走路不穩、吞咽困難、言語含糊及頭暈等。

2 討論

脊髓小腦性共濟失調(SCA)是遺傳性共濟失調的主要類型，主要包括SCA1～SCA21。成年期發病、常染色體顯性遺傳及共濟失調等是本病的共同特征，并表現為連續數代中發病年齡提前和病情加重的特征(遺傳早現)。根據是否伴眼肌麻痹、錐體外系癥狀及視網膜色素變性等SCA 可分為3型:常染色體顯性遺傳小腦共濟失調(autosomal dominant cerebellar ataxias，ADCA)Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，SCA1、SCA2、SCA3、SCA4、SCA8、SCA12、SCA13、SCA17、SCA19、SCA21 均屬于ADCA Ⅰ型。其中SCA3 常見于中國，又名Machado-Joseph病(Machado-Joseph disease，MJD)，具有眼震、進行性共濟失調、構音障礙、錐體系及錐體外系征、以及肌肉萎縮等臨床表現［1］。臨床可以分成3 型:Ⅰ型發病年齡早且重復次數多;Ⅱ、Ⅲ型發病年齡晚，三核苷酸CAG 重復次數相對少。通常所指的為Ⅰ型即MJD1，是遺傳性共濟失調最常見的亞型，在中國約占全部SCA 的48.23%［2］，致病基因位于14 號染色體長臂，已知染色體14q24.3-32.1 內的MJD1 3’端的CAG三核苷酸拷貝數異常擴增形成多聚谷氨酸(polyglutamine，PolyQ)鏈，導致蛋白代謝異常，引起細胞凋亡而致病［3］。CAG 拷貝數與患者發病年齡呈負相關，即重復擴增越多，發病年齡越早，病情進展越迅速［4］。CAG 拷貝數的大小可對發病年齡的早晚作出45%～60%的解釋［5］，拷貝數與臨床癥狀同樣相關，拷貝數高于73 次者常出現錐體束征，而低于73次者多表現周圍神經病變。中間等位基因在傳代過程中有擴增到病理范圍的趨勢，從而導致新發病例的出現。據報道，拷貝數在42～60 次也可致病［6，7］，提示中間等位基因的擴增可能是一種完全外顯性的突變。

本家系為SCA3 臨床分型的Ⅱ型或Ⅲ型，平均發病年齡50 歲左右，男女比例為6∶1。家族患者主要表現為進行性小腦共濟失調、構音障礙、飲水嗆咳、頭暈及錐體束征等，各代之間遺傳早現現象不典型，男女均有發病，符合常染色體顯性遺傳模式。本例患者基因檢查顯示三核苷酸(CAG)n重復大于50，根據相關報道［6，7］，可以診斷SCA3。遺憾的是我們僅收集了先證者本人的血樣進行了基因檢測結果，家系中其他成員并未行基因檢測。總之，盡管目前對SCA3 的診斷有了很大進步，但確切分子機制仍未闡明，還有待于深入研究。

圖1 頭部MRI:A～D 小腦半球和蚓部腦溝增寬，腦干周圍腦池擴大;E～H 6 y 后復查顯示小腦萎縮較前稍有加重

圖2 SCA3 患者家系圖

［1］Ashizawa T，Figueroa KP，Perlman SL，et al.Clinical characteristics of patients with spinocerebellar ataxias 1，2，3 and 6 in the US;a prospective observational study［J］.Orphanet J Rare Dis，2013，13(8):177-185.

［2］Tang B，Liu C，Shen L，et al.Frequency of SCA1，SCA2，SCA3/MJD，SCA6，SCA7，and DRPIA CAG trinucleotide repeat expansion in patients with hereditary spinocerebellar ataxia from Chinese kindreds［J］.Arch Neurol，2000，57(4):540-544.

［3］Takazaki KA，D＇Abreu A，Nucci A，et al.Dysautonomia is frequent in Machado-Joseph disease:clinical and neurophysiological evaluation［J］.Cerebellum，2013，12(4):513-519.

［4］Evers MM，Tran HD，Zalachoras I，et al.Ataxin-3 protein modification as a treatment strategy for spinocerebellar ataxia type 3:removal of the CAG containing exon［J］.Neurobiol Dis，2013，58:49-56.

［5］van de Warrenburg BP，Sinke RJ，Verschuuren-Bemelmans CC，et al.Spinocerebellar ataxias in the Netherlands:prevalence and age at onset variance analysis［J］.Neurology，2002，58(5):702-708.

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［7］van Alfen N，Sinke RJ，Zwarts MJ，et al.Intermediate CAG repeat lengths(53，54)for SCA3/MJD are associated with an abnormal phenotype［J］.Ann Neurol，2001，49(6):805-807.