抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體腦炎3 例報道

趙盼盼，孫 莉，高 嵐，張海寧

自2007 年首次報道以來，抗NMDAR 腦炎很長時間內被認為是副腫瘤性邊緣葉腦炎一種，且常發生在伴有畸胎瘤的年輕女性患者［1］，但隨著此病的進一步研究進展，發現它亦可發生于有或無腫瘤的男性患者。目前認為此類疾病為自身免疫介導性疾病［2］。其臨床表現無特異性，臨床過程一般可分為5 個階段:前驅期，精神癥狀期、反應遲鈍期、運動過渡期，逐漸康復期。頭核磁共振檢查(MRI)和腦電圖(electroencephalogram，EEG)、腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)常規化驗無特異性改變。現報道自2012 年12 月～2013 年8月吉林大學第一醫院神經內科重癥監護病房3 例抗NMDAR腦炎的住院患者，從年齡、性別、臨床癥狀、血及腦脊液(CSF)的免疫學檢查及腦電圖(EEG)、核磁共振結果及治療預后等方面進行比較分析，并結合既往相關病例報道進行文獻分析。

1 臨床資料

例1，女，27 歲，農民。因不認識家人，精神行為異常4 d加重伴發作性抽搐2 d 于2012-12-10 入院。既往體健。查體:意識模糊，項強3 橫指，余神經系統查體未見異常。住院期間患者出現呼吸暫停后予呼吸機輔助呼吸，口面部不自主運動及頻繁刻板的咀嚼動作，軀體偏身扭轉，四肢肌肉節律性收縮，肌張力高，雙手五指伸直僵硬緩慢內收或外旋。輔助檢查:頭部MRI、肺部CT、婦科腔內彩色多普勒超聲未見異常;腰穿(2012-12-09):壓力230 mmH2O，無色透明。CSF:白細胞計數63×106/L，多核0.3，單核0.7，蛋白、糖、氯未見異常。腦電圖(2012-12-12):彌漫性θ/δ 波活動，頂-枕區優勢消失;發作間期未見典型癲癇放電及局灶性慢活動;監測到數次臨床下腦電發作。提示非驚厥癲癇持續狀態。予多種抗癲癇藥物應用及對癥支持治療后患者仍有多動、刻板樣動作，復查腦電(2013-01-06):未監測到臨床及臨床下腦電發作，多動時相應腦電未見明顯節律性演變。腰穿(2013-01-06)壓力為240 mmH2O，CSF:白細胞計數37×106/L，多核0.22，單核0.78，葡萄糖、蛋白、氯未見異常。腦脊液常規檢查、病毒抗體均陰性。抗NMDA 受體抗體:腦脊液強陽性，血清陽性，診斷為NMDA 腦炎，給予丙種球蛋白0.4 g/(kg·d)治療3 d 后患者癥狀未見好轉，家屬放棄治療后患者死亡。

例2，男，47 歲，獸醫，因發作性抽搐10 d，胡言亂語、四肢抖動9 d，口周不自主運動(咀嚼)、發作性喘憋6 d 于2013-04-27 入院，發病前無發熱、感冒病史。既往體健。入院查體:血壓142/93 mmHg，心率130 次/min，體溫38.4 ℃，意識模糊，余神經系統查體未見異常。頭部MRI、全腹CT 未見明顯異常。肺部CT:雙肺炎癥，雙側胸腔積液，右側為著，伴右肺被動性肺不張。腰穿(2013-04-28)無色透明，壓力150 mmH2O，CSF:白細胞62×106/L，多核0.07，單核0.93，葡萄糖、蛋白、氯未見異常。24 h 腦電圖(2013-05-02):背景腦電彌漫性δ 波活動，發作間期未見典型癲癇放電及局灶性慢活動;監測到一次臨床下腦電發作;監測到口部不自主咀嚼動作，相應腦電未見明顯節律性改變，伴有動作偽差。腫瘤標志物未見異常。復查腰穿(2013-05-06)壓力310 mmH2O，白細胞18×106/L，糖、氯、蛋白未見異常，NMDA-R-Ab(北京協和醫院):腦脊液陽性，血液陰性。診斷為抗NMDA 受體抗體腦炎，給予甲強龍1000 mg，1/d，3 d 沖擊治療、丙種球蛋白0.4 g/(kg·d)靜點5 d、抗炎及對癥支持治療。住院期間患者持續呼吸機輔助呼吸，患者不自主咀嚼，10 d 內曾咬壞氣管插管套囊3 次，鎮靜藥物效果欠佳，后行氣管切開，治療后患者口周運動較前有所減少，肺部呼吸音較前好轉，但意識未見明顯改善，患者違拗，查體不配合。患者于2013-05-22 出院，發病3 m 后無多動，4 m 后隨診患者意識稍好轉，睡眠可，仍不能自行進食，不張口，氣管切開狀態，四肢肌力正常，10 m 后可生活自理，多次復查肺、腹部CT未見異常。

例3，男，58 歲，農民。因精神異常20 d 于2013-05-28 入我院。表現為胡言亂語、情緒激動、滔滔不絕，夸大其詞，摸索、抽搐，不自主咀嚼，隨地大小便，無幻聽。既往體健，5 y來偶有咳嗽。否認家族性精神病病史。入院查體:血壓:神清，意識內容障礙。項強3 橫指，余神經系統查體未見異常。病程中曾2 次氣管插管并曾間斷予呼吸機輔助呼吸，不自主咀嚼，曾咬壞一氣管插管，不自主咀嚼致2 顆牙齒脫落，多顆牙齒松動，偶有抽搐發作。頭部MRI:右側額葉腦回邊緣于dark-fluid 像見條形高信號影，DWI 呈高信號影。肺部CT 提示炎癥改變、未見占位性病變。全腹CT 未見占位性改變。動態腦電圖:背景腦電彌漫性δ 波活動，右側額區為著，睡眠分期消失。發作間期未見典型癲癇放電及局灶性慢活動;左上肢及頭部節律性陣攣，考慮為部分性發作，監測到嘴部不自主咀嚼動作，雙眼上視、四肢僵直、左腿抖動等情況，考慮為非癇樣事件。腫瘤標志物:癌胚抗原7.19 ng/ml(正常＜5)，癌抗原125:55.56 U/ml(正常＜35)。腰穿可見無色透明腦脊液，壓力220 mmH2O，CSF 常規檢查未見異常。抗NMDA 受體抗體(北京協和醫院):腦脊液陽性，血清弱陽性。予丙種球蛋白每天0.4 g/kg，5 d，甲強龍1000 mg/d，3 d 后患者未見明顯好轉，15 d 后再次予上述劑量丙種球蛋白5 d 后意識內容好轉，可認識家人，神經系統查體未見異常。于2013-07-12 出院。發病4 m 后隨診患者可自理，行為幼稚，8 m 后復查肺部CT 提示中心型肺癌，自行對癥治療。

2 討論

抗NMDAR 腦炎是一組與細胞膜突觸蛋白抗體相關的自身免疫性腦炎［3］。此病為邊緣葉腦炎的一種類型，國外文獻報道此病是繼急性播散性腦脊髓炎后最常見的一種自身免疫性腦炎，年齡自8 個月～85 歲不等，兒童及青年女性患者多見，12 歲以下及45 歲以上患者中男性常見，具體發病率尚不清楚［4，5］。國內尚無大規模研究報道，但從個案報道看，與國外報道相似，年輕女性畸胎瘤患者多見，隨著對此病的進一步認識，目前發現亦可見于無腫瘤者，具體發病機制尚不清楚。

抗NMDAR 腦炎臨床表現一般分5 期:(1)前驅期:多為非特異性感染癥狀，常在2 w 內出現精神癥狀［2］;(2)精神癥狀期:患者常有強迫觀念、錯覺，幻覺、妄想、躁狂、偏執［6］，易被誤診為精神分裂癥、躁狂癥收入精神病院;(3)無反應期:通常表現為分離性無反應狀態，如患者抵制睜眼、對疼痛刺激無反應、口頭語言減少和模仿語言(通常伴有模仿動作，如回聲現象，模仿檢查者的動作)、腦干反射正常，但有視覺威脅時患者的眼睛不會自然躲避。此期可出現低通氣，國外有報道稱中樞性通氣障礙在成人發生率66%［7］;(4)運動過多期:異常運動和自主神經功能紊亂是這一期的最主要表現。典型異常運動:頑固性怪異性口一舌一面異常運動、強制性的下頜張開閉合(可導致口唇、舌或牙齒自傷)、肌張力不全、手足徐動樣肌張力不全、舞蹈樣運動、間歇性眼偏斜或協同障礙。需及時行腦電圖檢查;自主神經功能失調常見高熱、心動過速、心動過緩、唾液分泌過多、高血壓、低血壓、尿失禁、勃起障礙。持續性心動過速或心動過緩可見，必要時需要安置臨時起搏器［8］。(5)恢復期:抗NMDAR 腦炎的恢復與癥狀發生的順序相反。隨著植物神經功能穩定，患者意識狀態好轉，呼吸狀況及肌張力障礙逐漸改善，社會行為和執行功能通常最后好轉，常需要接受3～4 m 的住院治療，隨后為康復期。上述各分期界限不明顯，而且每個分期患者表現也不盡相同。抗NMDAR 腦炎頭部MRI 可能在50%的患者中出現一過性異常，可累及海馬、小腦、大腦皮質、額葉眶回、海馬、基底節、腦干，累及脊髓者少見［1］。一部分患者可能出現腦萎縮，但影像學改變與臨床癥狀無必然聯系，且上述改變為可逆性［2］，腦電圖在大部分患者均出現異常，表現為背景腦電彌漫性δ 波活動，部分可有腦電發作，多動期表現在腦電圖上多無癲癇放電［2］。此病為腫瘤或其他不明原因引起并在中樞神經系統反應、擴散的免疫反應性疾病。腦脊液在大部分患者中異常，多表現為正常或輕度升高的蛋白，中度增多的細胞數［8］，大部分患者鞘內合成抗NMDAR 抗體［2，9］，因此腦脊液抗NMDA 受體抗體陽性可確診。此病一旦確診，應積極篩查腫瘤，有報道稱伴有腫瘤的患者抗體滴度較無腫瘤者高，且與癥狀嚴重程度相關，癥狀改善后抗體滴度平行降低，而未改善者抗體滴度持續增高［8，10］。Titulaer等人認為≥45 歲的抗NMDAR 腦炎患者多見于男性，與年輕成人相比癥狀輕，發現腫瘤的幾率較小，一旦發現惡性常見，整體預后較差，但是早期積極的免疫治療可能會提高預后［5］。

我們報道的3 例NMDA 腦炎患者，均因精神癥狀及抽搐發作入院，2 例男性患者均首診于精神病院，3 例患者病程中均伴有口面部不自主運動及頻繁刻板的咀嚼動作，出現低通氣并應用呼吸機輔助呼吸，2 例男性患者均咬壞氣管插管，鎮靜藥物效果欠佳;腦電圖均提示背景腦電彌漫性δ 波活動，但患者多動時相應腦電圖未見異常。本文第2 例男患，心率波動于50～110 次/min 之間，血壓波動于110～190/51～110 mmHg，隨激素、丙種球蛋白應用患者多動期癥狀于發病2 m 逐漸消失，生命體征平穩。僅第2 例男性患者頭部MRI出現右側額葉腦回邊緣FLAIR 像見條形高信號影，DWI 呈高信號影(見圖1)，癥狀好轉后復查上述異常信號消失(見圖2)。余2 例未見異常。

圖1 右側額葉腦回邊緣于dark-fluid 像見條形高信號影，DWI呈高信號影

圖2 癥狀好轉后復查上述異常信號消失

腰穿壓力波動在150-310 mmH2O，蛋白波動于0.22～0.44 g/L(正常0.15～0.45)，白細胞數波動于5～63×106/L(正常0～8)。腦脊液中TORCH 病毒抗體均未見異常。3 例患者腦脊液抗NMDA 受體抗體(NMDA-R-Ab)陽性，其中2 例血中此抗體陽性，腦脊液及血的CASPR2-Ab、AMPA1-R-Ab、AMPA2-R-Ab、LGI1-Ab、GABA2-R-Ab 均陰性。可與常見病毒性腦炎、其他原因引起的邊緣葉腦炎相鑒別。但此3 例患者未再復查抗NMDAR 抗體。血腫瘤標志物包括糖類抗原242(CA242)細胞角蛋白19 片段、癌胚抗原、癌抗原125、神經元特異性烯醇化酶、甲胎蛋白、鱗狀細胞癌抗原、總前列前特異抗原、游離前列腺特異性抗原、糖鏈抗原199、糖類抗原72-4 測定、細胞角蛋白19 片段、糖類抗原153(CA153)、糖類抗原125(CA125)測定，本文1 例女性患者神經元特異性烯醇化酶(NSE)測定23.2 ng/ml(正常0～16.3)，第1 例男患血腫瘤標志物未見異常，第2 例男性患者癌胚抗原7.19 ng/ml(正常＜5)、癌抗原125:55.56 U/ml(正常＜35)。3 例患者均行肺部CT、腹部超聲未發現腫瘤，其中女患經過丙種球蛋白治療2 d 后未見好轉放棄死亡;另兩例為年齡均大于45 歲男性患者，經過激素、丙種球蛋白治療后有所好轉，第1 例男患發病10 m 后生活尚可自理，多次復查肺腹CT 未見異常，而第2 例患者早期治療后癥狀于發病4 m即緩解，但8 m 后發現中心型肺癌，這與Dalmau 等人報道的無腫瘤者意識障礙的時間比發現腫瘤者時間長，程度重［8］相一致。因此即使臨床痊愈，仍應繼續隨訪并至少每3 m～0.5 y進行1 次腫瘤篩查，特別是肺部及生殖系統腫瘤。

治療上，抗NMDAR 腦炎應早期應用免疫治療，及時發現并切除腫瘤。一線治療包括血漿置換、靜點免疫球蛋白和甲強龍，早期應用并及時發現、切除腫瘤者預后較好;但對于診斷及治療起始較晚，一線藥物效果不明顯者Titulaer 等人認為包括環磷酰胺、利妥昔單抗的二線藥物一般效果較好。無腫瘤的患者復發率較高，但積極早期治療或復發后應用二線藥物者復發率降低。但長期預后不詳［4］。

綜上，對于新發精神癥狀的患者，應想到抗NMDAR 腦炎可能，應提檢抗邊緣葉腦炎相關抗體，進一步篩查腫瘤，早期診斷及時治療加強護理，對于一線藥物效果欠佳者應及早應用二線藥物。對于癥狀緩解較快的未發現腫瘤的男患應增加篩查腫瘤的頻率，及早發現，及時治療。

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