抑郁障礙患者腦功能磁共振研究*

賈愛香李偉張愛霞高強曹曉華張克讓

抑郁障礙患者腦功能磁共振研究*

賈愛香①李偉①張愛霞①高強②曹曉華①張克讓①

目的：應用低頻振幅（ALFF）分析方法研究首次發病為抑郁障礙的患者腦功能的異常，探討首發抑郁障礙發病的腦機制。方法：對2011年11月-2013年10月在山西醫科大學第一醫院收集的13例首發抑郁障礙患者進行腦功能磁共振掃描，另選取14例年齡、性別、受教育年相匹配的正常對照組進行腦功能磁共振掃描，采用漢密爾頓抑郁評分變化測定臨床反應。結果：抑郁組與正常對照組比較研究發現右側中央旁回ALFF值明顯大于正常對照組（P＜0.05）；右側的島葉、海馬、尾狀體的ALFF值明顯低于正常對照組（P＜0.05）。結論：抑郁障礙患者與正常對照組相比存在靜息態腦功能的異常。

抑郁障礙； 抗抑郁治療； 功能核磁共振； 低頻振幅

抑郁障礙是臨床上常見的情緒障礙的一種類型，其臨床表現主要為情緒低落、興趣減退，快感的缺乏或者缺失為主要臨床表現，可伴有疲乏無力、煩躁不安、睡眠障礙、食欲減退、軀體不適及認知功能的障礙，也可伴有精神病性癥狀。全球報道的年發病率從1%～6%不等[1]。抑郁障礙患者有較高的發病率、復發率及高自殺率，給患者本人、家庭及社會造成了嚴重的負擔，近年來其發病率有逐年上升的趨勢。更不樂觀的是抗抑郁藥物對抑郁癥患者有效率比較低，目前約有30%～40%的已有障礙患者對抗抑郁藥物沒有反應[2]。據世界衛生組織統計預測，到2020年抑郁障礙年發病率將躍居第二位，僅次于心腦血管疾病[3]。抑郁障礙病因學比較復雜，而其臨床表現多樣、病程變化不同、對藥物的應答反應差別較大，因此對抑郁障礙的未知領域的研究是非常有必要的，目前各國學者及專家已經對抑郁障礙從遺傳學，神經生化及神經內分泌等多學科多領域對抑郁障礙進行了研究，也取得了很大的進展，但均未能找到對抑郁障礙發病的單一因素。就目前的研究仍不能完全解釋抑郁障礙發病機制。近年來統計及影像新技術的發展為抑郁障礙發病機制的影像學研究提供了必要條件，在眾多的影像學技術中應用較多的是功能性影像學，主要包括：正電子發射計算機斷層成像術（PET）、單光子發射計算機斷層成像術（SPECT）及功能性磁共振成像（fMRI）。影像學技術在應用上各有利弊，但fMRI以可以使結構與功能相結合、圖像的時間-空間分辨率較高、價格相對較低、受試者痛苦較小、可重復操作等優勢成為目前研究應用最多的技術。1995年Biswal等[4]發現在靜息狀態下，血氧水平依賴信號波動是具有一定的組織模式而不是隨機的噪聲，即右側運動區內側、感覺運動區和大腦左側的感覺運動區的信號非常相關。自此之后靜息態腦功能磁共振研究成為熱點，也有很多研究發現。本研究采用ALFF分析方法分析抑郁障礙患者靜息態腦功能與正常人的差別。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究的抑郁組來自山西醫科大學第一醫院精神衛生科2012年10月-2013年2月門診及住院符合DSM-IV診斷標準的未用藥的首發重性抑郁癥患者13例，其中男7例，女6例，平均年齡（31.21±7.63）歲，平均受教育時間（13.45±3.62）年。正常對照組是從本院職工、患者無血緣關系的家屬及周圍社區居民招募的從未患有精神疾病的14例性別、年齡、受教育年相匹配的正常人，且抑郁自評量表SDS＜30分，其中男7例，女7例，平均年齡（31.84±8.26）歲，平均受教育時間（14.03±2.93）年，兩組受試者的性別、年齡、受教育時間等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有受試者均由兩名經驗豐富且經過嚴格培訓的主治醫師篩選。

1.2 排除標準 （1）非漢族或非右利手；（2）年齡小于18歲或大于50歲；（3）雙眼裸視視力或者矯正視力≤1.0；（4）符合SCID-IP中精神分裂癥、分裂情感性障礙和酒藥依賴診斷標準的患者或者其他精神障礙；（5）由其他器質性或藥物引起的繼發性重性抑郁障礙或雙相障礙；（6）HAMD17評分＜17分；（7）患者或者其監護人不同意參加本研究的。

1.3 納入標準 （1）符合DSM-IV首發抑郁障礙的診斷標準（HAMD-17＞17分）；（2）近半年未服用其他抗抑郁藥物、抗精神病藥物，也未行多參數無抽搐電休克治療（modified electra convulsive therapy，MECT）；（3）無嚴重的神經系統疾病、軀體疾病及幽閉恐懼癥者；（4）實驗室檢查及體格檢查均未發現有異常生化指標、腦電圖、心電圖異常者；（5）無自殺行為及嚴重自殺觀念的患者；（6）無嚴重的興奮、沖動等不能配合治療的患者；（7）非哺乳期或妊娠婦女；（8）近一個月期間未參加其他科研治療的患者。

1.4 研究方法

1.4.1 臨床評定方法 由2名在經過評估和診斷一致性檢驗（Kappa=0.81）的主治醫師對治療前后的重型抑郁患者分別進行HAMD17評定，對正常對照受試者采用抑郁自評量表（SDS）評定臨床癥狀。

1.4.2 核磁共振掃描 核磁共振掃描設備設備為西門子公司生產的Magnetom Trio（A Tim System）3T全身磁共振成像系統，由12通道并行采集頭線圈接受信號。數據采集時時受試者為仰臥位，用海綿墊固定頭部以減少頭部的移動，頭戴專用無磁耳機以接收試驗人員的信息，使用橡皮耳塞，以減少噪音干擾。受試者應閉目、安靜、平穩呼吸、保持頭部不動、盡量可能減少思維活動。具體掃描過程和序列參數如下：（1）軸位Tl加權像：采用快速自旋回波序列（SE）掃描全腦，橫軸位掃描基線與前后連合線平行，掃描參數分別采用：重復時間（TR）580 ms，采集矩陣256×144，回波時間（TE）18 ms，33層，視野（FOV）256×192 mm，掃描間隔0 mm，層厚4 mm；掃描時間9 min 14 s；（2）靜息狀態fMRI：功能圖像采用BOLD序列，重復時間TR=2000 ms，自旋回波序列TE=30 ms，FA 90°，32層，采集矩陣64×64，FOV 192 mm×l92 mm，間隔0 mm，層厚3 mm，220次采集；掃描時間為7 min 10 s。

1.5 統計學處理 （1）fMIR數據的處理：fMIR數據由MRIcron轉化為NIFTI格式后對每個個體的220個時點數據納入DPARSF V2.0軟件（該軟件在MATLAB R2008b平臺上啟動），然后對數據依次進行時間、空間標準化、濾波、去線性漂移及低頻振幅分析；（2）ALFF分析：ALFF值從能力角度上反映某個體素相對與基線變化的幅度大小，代表神經元自發活動的強弱，計算所有頻率點上一個頻段（0.01～0.08 Hz）內振幅值的平均值。經DPARSF軟件分析，得到每個個體的ALFF圖再進入下一步分析；（3）用REST 1.5軟件對重性抑郁組患者治療前后的ALFF值與正常對照組的ALFF值分別進行兩樣本的t檢驗，重性抑郁組患者治療前后的ALFF值做配對t檢驗，同時行成圖像。統計結果經AlphaSim多重比較校正后達到P＜0.001，像素范圍≥6。使用xjview插件計算有統計學意義的差異腦區團塊的大小、所在腦區及其坐標（MNI坐標）和激活強度（用t檢驗統計值“R”表示，R值越大，激活強度越大）。

2 結果

抑郁組與正常對照組比較研究發現，右側中央旁回ALFF值明顯大于正常對照組（P＜0.05）；右側的島葉、海馬、尾狀體的ALFF值均明顯低于正常對照組（P＜0.05），見表1、圖1～2。

表1 治療前抑郁組和正常組比較ALFF分析結果

3 討論

雖然大腦重量僅有人體的2%，但是其能力的消耗卻占人體全部耗能量的20%，20%的能量中有99%用于維持靜息狀態下大腦神經的自發活動。靜息狀態時大腦的活動與人類自我意識、優化準備狀態和情景記憶等重要功能有著密切的關系，因此對大腦靜息態腦活動的研究具有重要的生理意義。對抑郁障礙患者靜息態腦功能的研究有助于了解抑郁障礙患者在基礎狀態下的腦神經生理、病理活動，進一步了解抑郁障礙的發病機制，尋找更為精確的診斷障礙的診斷指標。有關抑郁障礙的診斷標準在國內外存在差異，由于抑郁障礙的臨床表現較為多樣復雜，在選擇入組對象時，對抑郁障礙的診斷的把握及同質性的把握成為了研究的難點。該研究所有入組的患者均由2名接受嚴格培訓并通過一致性檢驗的臨床經驗豐富的精神科醫師嚴格按照美國精神障礙診斷與統計手冊第4版（DSM-IV）有關重性抑郁障礙診斷標準進行篩選入組對象。

本研究采用ALLF分析，結果發現抗抑郁治療前抑郁組與正常對照組比較研究發現右側中央旁回ALFF值明顯大于正常對照組（圖1）；而右側的島葉、海馬、尾狀體的ALFF值均明顯低于正常對照（圖2）。2001年Raichle等[5]提出默認網絡（DMN），十余年來迅速成為各國學者研究精神神經領域的一個熱門主題，眾多的研究結果證實了很多精神神經疾病與默認網絡的異常有關，抑郁障礙的研究也一樣。默認網絡組成主要包括楔前葉、后扣帶回、額中回、頂中葉及后葉[5]。這幾個腦區在靜息狀態下組成一個網路環路，在大腦沒有信息輸入或輸出時保持較高的激活狀態。在靜息狀態時大腦消耗大量的能量，即使大腦處于任務態時其能量的消耗增加明顯[6-7]，說明大腦大部分能量的消耗是用來維持神經元的信息傳遞。后來默認網絡也多次被證實并在此假設基礎上有了很大的發展[8]，為抑郁障礙的發病機制研究作出了很大的貢獻。最近的研究認為，改變抑郁障礙患者高級神經元活性能夠提高某些腦區的神經元活性，其中包括腦網，這種高級神經元對下級神經元控制能力的降低也解釋了抑郁障礙的低落的情緒，增加的自我關注度、注意力不集中、不良情緒的反復思考，提示抑郁障礙患者在執行認知反應時大腦的自我關注度增加[9-13]。本研究發現，抑郁未用藥抑郁障礙患者及3年后已經康復的抑郁障礙患者均發現額葉、楔葉、頂葉等腦區異常，符合默認網絡的假設。本研究結果與以往的研究結果之間仍有不一致的地方，其原因可能是諸多方面的，本研究的樣本量較小且沒有對抑郁患者進行不同年齡階段進行分析。

圖1 治療前抑郁組與正常對照組ALFF結果（右側中央旁回）

圖2 治療前抑郁組與正常對照組ALFF結果（右側的島葉、海馬、尾狀體）

綜上所述，首發重性抑郁障礙患者的腦功能存在廣泛的異常，符合抑郁障礙患者存在默認網絡異常的假設。

[1] Kessler R C，Berglund P，Demler O，et al.The epidemiology of major depressive disorder：results from the National Comorbidity Survey Replication（NCS-R）[J].Jama，2003，289（23）：3095-3105.

[2] Nemeroff C B.Prevalence and management of treatment-resistant depression[J].Journal of Clinical Psychiatry，2007，68（8）：17.

[3] World Health Organization.Mental health：new understanding，new hope[M].Geneva：World Health Organization，2001：1-4.

[4] Biswal B，Zerrin Yetkin F，Haughton V M，et al.Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echoplanar mri[J].Magn Reson Med，1995，34（4）：537-541.

[5] Raichle M E，MacLeod A M，Snyder A Z，et al.A default mode of brain function[J].Proceedings of the National Academy of Sciences，2001，98（2）：676-682.

[6] Raichle M E，Gusnard D A.Appraising the brain's energy budget[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences，2002，99（16）：10 237-10 239.

[7] Raichle M E，Mintun M A.Brain work and brain imaging[J].Annu Rev Neurosci，2006（29）：449-476.

[8] Greicius M D，Krasnow B，Reiss A L，et al.Functional connectivity in the resting brain：a network analysis of the default mode hypothesis[J].Proceedings of the National Academy of Sciences，2003，100（1）：253-258.

[9] Zhu X，Wang X，Xiao J，et al.Evidence of a dissociation pattern in resting-state default mode network connectivity in first-episode，treatment-naive major depression patients[J].Biological Psychiatry，2012，71（7）：611-617.

[10] Lemogne C，Delaveau P，Freton M，et al.Medial prefrontal cortex and the self in major depression[J].J Affect Disord，2012，136（1）：e1-e11.

[11] Marchetti I，Koster E H W，Sonuga-Barke E J，et al.The default mode network and recurrent depression：a neurobiological model of cognitive risk factors[J].Neuropsychology Review，2012，22（3）：229-251.

[12] Hamilton J P，Furman D J，Chang C，et al.Default-mode and taskpositive network activity in major depressive disorder：implications for adaptive and maladaptive rumination[J].Biological Psychiatry，2011，70（4）：327-333.

[13] Hamilton J P，Chen M C，Gotlib I H.Neural systems approaches to understanding major depressive disorder：an intrinsic functional organization perspective[J].Neurobiology of Disease，2013，125（52）：4-11.

Research of Brain Functional Magnetic Resonance Imaging on Patients with First-episode Major Depressive Disorder

JIA Ai-xiang，LI Wei，ZHANG Ai-xia，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（12）：001-004

Objective：To explore the mechanism of depressive emotion of patients with major depressive disorder （MDD） by the amplitude of low-frequency fluctuations （ALFF）.Method：Resting-state functional magnetic resonance imaging （fMRI） data of 13 MDD patients that met the criteria of DSM-IV （before and after 8-week treatment） and 14 healthy subjects（age，sex，years of education matching） were analyzed with ALFF.Clinical response was measured by change in serial scores on the Hamilton Rating Scale for Depression.Result：Compared with the healthy control，the ALFF of Insula_ R（aal），Hippocampus_R（aal），Caudate Body were significantly decreased，while Paracentral_Lobule_R（aal） was significantly increased in the untreated first-episode major depressive disorder patients（P＜0.05）.Conclusion：Compared to the control group，the resting-state function of some brain regions are abnormal in patients with depressive disorder.

Depressive disorder； Antidepressant treatment； FMRI； ALFF

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.12.001

2014-02-01） （本文編輯：歐麗）

國家自然科學基金項目（30971054）

①山西醫科大學第一醫院 山西 太原 030001

②山西省人民醫院

賈愛香

First-author’s address：The First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China