催產素降糖機制的研究進展

陳巧芬(綜述)，吳晨光(審校)

(江蘇大學附屬人民醫院內分泌科，江蘇 鎮江 212000)

催產素是一種在下丘腦室旁核和視上核合成的神經遞質九肽激素,在臨床上主要用于催產及產后止血[1]。近年來研究顯示，催產素除引起孕期子宮收縮外，還有多種生物學效應。例如，催產素可改善兒童自閉癥，并有抗抑郁作用[2]。新近發現催產素可減輕肥胖大鼠的體質量，并能改善血糖[3-5]，對2型糖尿病的治療有臨床應用可能性，現就其相關進展予以綜述。

1 催產素的結構及生物學功能

催產素的相對分子質量為1007，氨基酸序列從C端至N端分別為半胱氨酸-酪氨酸-異亮氨酸-谷氨酰胺-天冬酰胺-半胱氨酸-脯氨酸-亮氨酸-甘氨酸，其中第1和第6位的半胱氨酸間形成二硫鍵，使其分子呈環狀結構。催產素主要通過腦垂體后葉的軸突終端釋放到大腦及全身各個系統，在血液循環中主要以自由肽的形式存在，催產素能神經元在解剖上的特殊結構決定著其具有激素和神經遞質的雙重作用。催產素廣泛分布于子宮、卵巢、睪丸、胰腺以及心臟等組織器官中[1]，對女性的生育及哺乳發揮重要的作用[6]，其受體在下丘腦、子宮、乳腺、腎臟等組織中也都有表達。神經生物學的研究已經發現催產素的非生殖效應，如對于社會的認知、信任、愛與關懷等發揮重要作用[7-9]。Zhang等[10-11]的研究表明，小鼠大腦內的催產素能夠逆轉肥胖以及肥胖引起的血糖代謝紊亂以及其他一些代謝性生理紊亂。因此，催產素有望成為降糖藥物研究的一個新途徑。

2 催產素調節葡萄糖代謝的可能機制

2.1促進胰島素分泌 Zhang等[12]在實驗中發現，經過小劑量鏈脲佐菌素處理過的小鼠，胰島素的分泌降低，對照組的小鼠表現出明顯的高血糖，而中樞注射催產素的治療組小鼠的血糖得到明顯改善，并且血清胰島素水平得到提高。值得注意的是，該實驗中的小鼠是經過正常食物飼養的，并且催產素治療組的小鼠體質量并沒有發生顯著變化，因此可以說明，催產素一方面可以促進胰島素分泌，另一方面其促進胰島素分泌的作用與體質量的變化無關。簡言之，中樞注射催產素能夠促進鏈脲佐菌素處理過的小鼠體內胰島素的分泌，從而改善其血糖調節紊亂。關于催產素如何促進胰島素分泌的原因，至今尚未有文獻對其進行詳細報道，下丘腦與外周組織之間的信號轉導途徑可能充當重要角色[13-14],另外催產素在大腦中可能利用自主神經系統和神經內分泌途徑來影響周圍組織(如肝臟和胰島細胞)，從而促進胰島素的分泌[12]。

2.2改善胰島素抵抗 Deblon等[3]利用小型真空泵將生理鹽水或催產素分別注入兩組經高脂飲食處理的小鼠腦室內，并進行糖耐量實驗，他們發現對照組中小鼠的胰島素過度分泌，而催產素組卻沒有這種表現，這表明中樞輸注催產素能夠改善胰島素抵抗，增強胰島素的敏感性。另外，Zhang等[12]的研究同樣發現，經過催產素處理的小鼠葡萄糖耐受不良程度和空腹血胰島素水平得到顯著改善，而且在此過程中體質量并沒有發生變化，即小鼠腦內注射催產素能夠改善胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良，并且這種改變與其體質量下降無關。關于其改善胰島素抵抗的機制，突觸結合蛋白4(synaptotagmin-4，Syt4)與催產素之間的負反饋調節發揮重要作用。哺乳動物的Syt4大部分存在于中樞神經系統中，有些存在于分泌激素的細胞囊泡中，如胰島α、β細胞[15-17]以及運輸葡萄糖的代謝性細胞中[18]。研究發現，經過高脂飲食處理的野生型大鼠，其體內的胰高血糖素生成細胞以及胰島細胞形態學遭到破壞，但在Syt4基因敲除的大鼠體內卻沒有發生這些病理學變化，也就是說，Syt4基因的敲除可以直接改善大鼠胰島素抵抗，而腦室內或外圍輸注催產素能夠負反饋調節Syt4的表達，從而使Syt4的表達降低，進一步改善胰島素抵抗以及葡萄糖耐受不良等[10]。

2.3增加組織對葡萄糖的攝取 骨骼肌是利用葡萄糖的主要外周組織。Lee等[19]的研究發現，催產素能夠誘導骨骼肌細胞的葡萄糖攝取，并運用Flou-3鈣離子熒光探針檢測到10 μmol/L的催產素可以刺激骨骼肌細胞內鈣離子濃度的增加，啟動鈣調蛋白依賴性蛋白激酶激酶上調腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)的活性，AMPK可以磷酸化磷酸果糖激酶，增加其活性，進一步增強糖酵解途徑，最終提高對葡萄糖的攝取。因此，催產素誘導骨骼肌細胞對葡萄糖的攝取主要是通過刺激AMPK-鈣離子途徑來完成的。另外，AMPK通過磷酸化作用開啟葡萄糖轉運蛋白4(glucose transporter 4,GLUT4)的表達，有研究顯示GLUT4作為葡萄糖轉運蛋白家族的一員，在一些胰島素靶組織中發揮重要的攝取葡萄糖的作用，如肌肉組織和脂肪組織[20]。另外，過氧化物酶體增殖物激活受體γ也能夠激活GLUT4基因的表達[21]，因此催產素刺激大鼠脂肪組織中GLUT4的表達很有可能是通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ途徑來完成的。

3 展 望

催產素能夠顯著改善糖尿病小鼠體內的血糖代謝紊亂，然而是否能夠對人類具有相同的降糖作用還不明確，其具體的降糖作用機制還有待于進一步的闡釋。既往研究表明，臨床上催產素用于催產及產后止血無顯著不良反應，且對肝腎等臟器均無顯著影響，進而拓寬催產素在2型糖尿病治療領域中的應用范圍，從而使催產素有望成為治療2型糖尿病的一種新手段。

[1] Gimpl G,Fahrenholz F.The oxytocin receptor system:structure,function,and regulation[J].Physiol Rev,2001,81(2):629-683.

[2] Matsuzaki M,Matsushita H,Tomizawa K,etal.Oxytocin:a therapeutic target for mental disorders[J].J Physiol Sci,2012,62(6):441-444.

[3] Deblon N,Veyrat-Durebex C,Bourgoin L,etal.Mechanisms of the anti-obesity effects of oxytocin in diet-induced obese rats[J].PLoS One,2011,6(9):e25565.

[4] Maejima Y,Iwasaki Y,Yamahara Y,etal.Peripheral oxytocin treatment ameliorates obesity by reducing food intake and visceral fat mass[J].Aging(Albany NY),2011,3(12):1169-1177.

[5] Morton GJ,Thatcher BS,Reidelberger RD,etal.Peripheral oxytocin suppresses food intake and causes weight loss in diet-induced obese rats[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2012,302(1):E134-E144.

[6] Soloff MS,Alexandrova M,Fernstrom MJ,etal.Oxytocin receptors:triggers for parturition and lactation?[J].Science,1979,204(4399):1313-1315.

[7] Andari E,Duhamel JR,Zalla T,etal.Promoting social behavior with oxytocin in high-functioning autism spectrum disorders[J].Proc Natl Acad Sci USA,2010,107(9):4389-4394.

[8] Bartz JA,Zaki J,Ochsner KN,etal.Effects of oxytocin on recollections of maternal care and closeness[J].Proc Natl Acad Sci USA,2010,107(50):21371-21375.

[9] Ishak WW,Kahloon M,Fakhry H.Oxytocin role in enhancing well-being:a literature review[J].J Affect Disord,2011,130(1/2):1-9.

[10] Zhang G,Bai H,Zhang H,etal.Neuropeptide exocytosis involving synaptotagmin-4 and oxytocin in hypothalamic program-ming of body weight and energy balance[J].Neuron,2011,69(3):523-535.

[11] Zhang G,Cai D.Circadian intervention of obesity development via resting-stage feeding manipulation or oxytocin treatment[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2011,301(5):E1004-E1012.

[12] Zhang H,Wu C,Chen Q,etal.Treatment of obesity and diabetes using oxytocin or analogs in patients and mouse models[J].PLoS One,2013,8(5):e61477.

[13] Elmquist JK,Coppari R,Balthasar N,etal.Identifying hypothalamic pathways controlling food intake,body weight,and glucose homeostasis[J].J Comp Neurol,2005,493(1):63-71.

[14] Morton GJ.Hypothalamic leptin regulation of energy homeostasis and glucose metabolism[J].J Physiol,2007,583(Pt2):437-443.

[15] Gauthier BR,Wollheim CB.Synaptotagmins bind calcium to release insulin[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2008,295(6):E1279-E1286.

[16] Gauthier BR,Duhamel DL,Iezzi M,etal.Synaptotagmin Ⅶ splice variants alpha,beta,and delta are expressed in pancreatic beta-cells and regulate insulin exocytosis[J].FASEB J,2008,22(1):194-206.

[17] Iezzi M,Eliasson L,Fukuda M,etal.Adenovirus-mediated silencing of synaptotagmin 9 inhibits Ca2+-dependent insulin secretion in islets[J].FEBS Lett,2005,579(23):5241-5246.

[18] Li Y,Wang P,Xu J,etal.Regulation of insulin secretion and GLUT4 trafficking by the calcium sensor synaptotagmin Ⅶ[J].Biochem Biophys Res Commun,2007,362(3):658-664.

[19] Lee ES,Uhm KO,Lee YM,etal.Oxytocin stimulates glucose uptake in skeletal muscle cells through the calcium-CaMKK-AMPK pathway[J].Regul Pept,2008,151(1/3):71-74.

[20] Armoni M,Harel C,Karnieli E.Transcriptional regulation of the GLUT4 gene:from PPAR-gamma and FOXO1 to FFA and inflammation[J].Trends Endocrinol Metab,2007,18(3):100-107.

[21] Tamori Y,Masugi J,Nishino N,etal.Role of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma in maintenance of the characteristics of mature 3T3-L1 adipocytes[J].Diabetes,2002,51(7):2045-2055.