MMP-9、CD147與大腸癌轉移的研究進展

申世英(綜述)，李士新(審校)

(延安大學附屬醫院消化內科,陜西 延安 716000)

大腸癌是我國最常見的消化道惡性腫瘤之一，其病死率居惡性腫瘤第二位[1]。致死率之高最關鍵的因素是其具有極強的侵襲性和轉移力，所以近年來人們對惡性腫瘤浸潤、轉移的靶系統的探究成為研究的熱點之一，尤其是對微轉移的研究[2]。大量研究表明，多種腫瘤組織、細胞中，基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)9、細胞外基質金屬蛋白酶誘導蛋白(CD147)分子普遍高表達[3-4]。人們發現，細胞外基質(extracellular matrixc,ECM)和基膜的主要成分Ⅳ型膠原的降解、破壞對腫瘤的侵襲和轉移起到推波助瀾的作用，而MMP-9和CD147是對Ⅳ型膠原發揮降解、破壞作用的主要兇手[4]。兩者在促進腫瘤的侵襲及轉移方面受到廣泛關注，也是近年來腫瘤拮抗藥物研究領域的熱點。現將兩者與大腸癌侵襲轉移的關系及兩者相關性的研究予以綜述。

1 MMP的結構與功能

MMP是一類鋅離子依賴的內肽酶，包括21種以上蛋白酶,根據其作用底物特異性的不同分為5類，即膠原酶、明膠酶、基質溶解酶、巨噬細胞彈性蛋白酶和膜型MMP[5]。其具有多種生物學功能，能降解ECM中幾乎所有的大分子，甚至高度保守的蛋白水解酶，調節細胞間黏附。MMP-9是該家族中最重要成員之一，屬于明膠酶類，相對分子質量為92×103，能降解Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅵ型膠原，蛋白多糖，明膠及層粘連蛋白等細胞間質成分，破壞ECM和基膜的完整性。大量研究表明,MMP與腫瘤的發生、發展、浸潤和轉移等事件密切相關[6-7]。近年來關于MMP-9促腫瘤侵襲轉移的研究越來越深入,其促轉移機制主要有以下幾種：①降解ECM和基膜形成適合自己生長的微環境，為進一步的侵襲轉移掃除障礙；②促進腫瘤新生血管的形成，為腫瘤快速生長提供足量營養物質；③調節腫瘤細胞生長[8]。MMP-9通過多個途徑參與到腫瘤組織侵襲轉移過程中。

1.1MMP-9降解ECM促大腸癌轉移 腫瘤轉移是一個復雜的多步驟過程，既有促進因素又有抑制因素，只有打破兩者的平衡，腫瘤才發生侵襲轉移。ECM和基膜廣泛存在于人體各組織、器官中，ECM的各種成分構成了致密的網狀結構，不僅起到了支持和連接細胞的作用，也是腫瘤侵襲轉移的天然保護屏障[9]。腫瘤細胞與ECM、基膜相互作用對細胞間質產生巨大破壞，形成適合自身生長的微環境，進而發生侵襲和轉移。MMP-9能廣泛降解ECM和基膜中的成分，使其發生崩潰，從而使腫瘤細胞突破原發部位沿缺失的基膜發生侵襲、轉移，也為腫瘤浸潤周圍組織以及侵入血管和淋巴管創造條件[10-11]。吳畏等[4]、姚路明等[7]研究發現,MMP-9、MMP-2在正常大腸組織細胞中均未見表達或極少表達，而在大腸癌組織中可見顯著陽性表達，且有淋巴轉移及遠處轉移的陽性表達率更高，提示MMP-9對大腸癌的發生、浸潤和轉移起著關鍵性的作用。

1.2MMP-9促大腸癌血管形成 腫瘤組織的快速生長有賴于豐富的血管提供營養和氧氣，新生血管的形成又是腫瘤轉移的前提，所以腫瘤新生血管的形成是腫瘤發生、發展的必備條件。新生血管的形成包括基膜的降解、細胞的運動及管腔形成等，MMP-9不僅能促進基膜的降解，還能提高促血管生成因子(如血管內皮生長因子、轉化生長因子β)的促血管形成作用。Deryugina等[12]在神經膠質細胞株加入膜型MMP進行培養，發現血管內皮生長因子顯著上調；Berger等[13]也報道在胰腺癌模型上，MMP-9對血管內皮生長因子及其受體的上調作用，在腫瘤血管形成中是必須的。大量實驗研究證明，大腸原位癌組織及轉移癌組織中的MMP-9均呈高水平表達，與腫瘤轉移及血管形成密切相關[7-8]。

1.3MMP-9調節腫瘤細胞生長 MMP-9促進腫瘤細胞生長的主要作用原理是誘導腫瘤細胞產生一些促細胞生長因子，如堿性成纖維細胞生長因子，可促進腫瘤血管形成及腫瘤細胞有絲分裂，刺激多種來源的細胞(包括腫瘤細胞)增殖分化，與腫瘤的生長和轉移密切相關[14]。

2 CD147結構與功能

CD147是一種新的細胞表面黏附分子，介導細胞間及細胞與間質的黏附作用,并能通過多種途徑刺激腫瘤細胞及周圍間質成纖維細胞產生并釋放MMP，從而促進腫瘤細胞的侵襲及轉移，此外還能促進腫瘤新生血管的生長，以致促進轉移瘤的形成及原發瘤的演進[15]。

3 CD147與MMP-9在大腸癌組織表達的相關性

近年來對CD147誘導MMP產生機制的研究越來越深入，研究表明，CD147介導癌細胞與間質成纖維細胞間信號轉導的多個環節，刺激成纖維細胞分泌MMP-9，促進腫瘤細胞的轉移，同時CD147通過改變細胞內C端結構來影響細胞內骨架蛋白的聚集和解聚，參與細胞的脫落、偽足的形成及移動，進一步增強了腫瘤細胞的侵襲力和轉移力[8]。另有研究發現，促分裂原活化蛋白激酶信號途徑、黏著斑酶、整合素及微絲均參與了CD147誘導成纖維細胞產生MMP的過程[16]。進一步的研究發現，糖基化對于CD147功能的發揮起著重要的作用，且與ECM密切相關，對于CD147促進MMP分泌是必須的[17]。但其具體的轉錄調控機制還有待于進一步研究闡明。大量研究已證明，MMP-9在大腸癌組織中，呈顯著陽性表達，同時CD147也呈高表達，兩者在大腸癌組織中的表達具有正相關性，說明CD147、MMP-9在大腸癌發生、發展中具有相互促進的作用[4，18]。

4 MMP-9、CD147在大腸癌組織中的表達情況及意義

國內外研究顯示，MMP-9和CD147在大腸癌組織中有較高水平的表達，在相應癌旁組織、正常組織中呈低表達或無表達。且癌組織中MMP-9和CD147陽性表達與患者的性別、年齡、瘤體的大小等相關性不大，而與腫瘤的分化程度、Dukes分期、浸潤深度及是否存在淋巴結轉移密切相關[19-20]。相關研究顯示，在大腸癌DukesC、D期腫瘤組織中，MMP-9、CD147的陽性表達顯著高于DukesA、B期，且分化程度越差或伴淋巴結轉移者其兩者的陽性表達越高[21]。ECM中CD147與MMP-9多同時表達,兩者協同作用促進腫瘤細胞的增殖和侵襲轉移，同時檢測CD147和MMP-9的表達水平可以幫助判斷大腸癌侵襲轉移及浸潤深度等，因此可作為大腸癌細胞生物學行為的客觀參考指標，為早期診斷、靶向治療及預后評價提供一個新的思路[12]。

5 MMP-9、CD147研究進展對大腸癌的診治啟發

大腸癌的浸潤、轉移是一個多因素、多步驟的級聯反應過程，涉及多種基因突變、相關基因或因子等的表達及調控癌細胞和ECM及基膜的相互作用[22]。對MMP-9、CD147結合分析能更準確地反映大腸癌浸潤、轉移和復發的生物學行為，因此阻斷MMP-9及CD147的表達和活性，能有效控制大腸癌的發生、發展、浸潤和轉移，從而達到控制病情進展、延長患者壽命的目的。因此，對MMP-9、CD147進行聯合檢測有助于大腸癌的早期診斷及預后評估，最重要的是對MMP-9、CD147抑制劑的探索，可能成為大腸癌侵襲轉移治療的一條新途徑，有望延緩惡性腫瘤前進的步伐。

6 小 結

MMP-9和CD147在大腸癌中的正相高表達，說明兩者與大腸癌的發生、發展有密切關系，且在同一組織中CD147隨著MMP-9的高表達也呈過度表達，說明兩者間的表達具有誘導或增強關系，動態檢測MMP-9和CD147水平變化可以為大腸癌的早期診斷、早期治療及預后評估提供客觀指標。大腸癌病死率之高除早期發現、早期診斷率低外，還有晚期治療效果差的原因。一般患者發展到晚期發生遠處或全身轉移時已失去手術機會，只能保守治療等待生命的終結，如果此時有更好的靶向治療，將會緩解患者病痛折磨及延長其生命，提高晚期大腸癌患者的生活質量。而針對MMP-9和CD147的靶向治療，將會為大腸癌的治療提供一條新通路。對MMP-9和CD147作用機制的進一步研究將會為腫瘤的靶向治療提供新的思路。

[1] Yee SC，Jong GK，Sang KS，etal.Association of vascular endothelial growth factor gene polymorphisms with susceptibilityand clinicopathologic characteristics of colorectal cancer[J].J Korean Med Sci,2008，23(3)：421-427.

[2] 李延林，耿長輝，劉鉞，等.MMP-7蛋白表達及微血管密度與大腸癌浸潤和微轉移的相關性研究[J].心理醫生,2012,18(5):89-90.

[3] 黃婉,陳志南.CD147分子N-糖基化修飾的功能研究及其在腫瘤進展中的意義[D].西安:第四軍醫大學，2012.

[4] 吳畏，何剪太，阮景德，等.MMP-2、MMP-9與Ⅳ型膠原在大腸癌中的表達及其相關性研究[J].細胞與分子免疫學雜志，2008,24(9):908-912.

[5] lllemann M，Bird N，Majeed A，etal.MMP-9 is differentially expressed in primary human colorectal adenocarcinomas and their metastases[J].Mol Cancer Res,2006,4(5)：293-302.

[6] Meneses-Garcia A，Betancourt AM，Abarca JH，etal.Expression of the metalloproteases MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-9，MMP-11，TIMP-1 and TIMP-2 in angiocentric midfacial lymphomas[J].World J Surg Oncol,2008,27(6)：114.

[7] 姚路明.基質金屬蛋白酶MMP-2，MMP-9含量表達與大腸癌浸潤轉移相關性研究[J].吉林醫學,2012,33(34):7461-7462.

[8] 熊松柏，楊康.MMP-9、CD-147在人食管鱗狀細胞癌中的表達及其與腫瘤侵襲和轉移的相關性研究[D].重慶:第三軍醫大學,2007.

[9] 許元鴻，歐陽兵，于國志,等.PTEN、P16表達與原發性膽囊癌病理生物學行為及預后的關系[J].世界華人消化雜志，2007，15(11)：1314-1317.

[10] Barbara M，Magdalena G,Bogna O，etal.The diagnostic value of matrix metalloproteinase 9(MMP-9)and tissue inhibitor of matrix metalloproteinases 1(TIMP-1)determination in the sera of colorectal adenoma and cancer patients[J].Int J Colorectal Dis,2010,25(10)：1177-1184.

[11] Somiari SB,Shriver CD,Heckman C,etal.Plasma concentration and activity of matrix metalloproteinase-2 and-9 in patients with breast disease,breast cancer and at risk of developing breast cancer[J].Cancer Lett,2006,233(1):98-107.

[12] Deryugina EI,Soroceanu L,Strongin AY.Up-regulation of vascular endothelial growth factor by membrane-type 1 matrix metalloproteinase stimulates human glioma xenograft growth and angiogenesis[J].Cancer Res,2002,62(2):580-585.

[13] Berger G,Brekken R,McMahon G,etal.Matrix metalloproteinase-9 triggers the angiogenic switch during carcinogenesis[J].Nature Cell Biol,2000,2(10):737-744.

[14] Yamanaka Y，Friess H，Buchler M，etal.Over expression of acidic and basic fibroblast growth factors in human pancreatic cancer correlate s with advanced tumor scale[J].Cancer Res，1993，53(21)：5289

[15] Eric EG,Thanh HX,Alain M,etal.EMMPRIN/CD147and MMP modulator in cancer,development and tissue repair[J].Biochimie,2005,87(3/4):361-368.

[16] 趙蒲,陳志南.基于MAPPIT系統篩選HAb18G/CD147相互作用分子的研究[D].西安:第四軍醫大學,2007.

[17] 茹凝玉，邊惠潔.轉錄因子Snail家族在EMT中對CD147轉錄調控機制的研究[D].西安:第四軍醫大學，2011.

[18] 郝鳳進，張勇.CD147與MMP-9蛋白在大腸癌中的表達[J].中國醫科大學學報，2009,38(5):321-323.

[19] 馬順茂，賈漪濤，劉紅磊，等.基質金屬蛋白酶7及基質金屬蛋白酶9的表達與結直腸癌侵襲轉移的相關性研究[J].中國全科醫學,2011,14(12):1324-1327

[20] Kanekura T,Chen X,Kanzaki T.Basigin(CD147)is expressed on melanoma cell and induces tumor cell invasion by stimulating production of matrix metalloproteinases by fibroblasts[J].Int J Cancer,2002,99(4):520-528.

[21] 陳欣，呂振曄.環氧合酶2及基質金屬蛋白酶9在結直腸癌中的表達及其意義[J].中國醫師進修雜志,2012,35(14):31-33.

[22] 段思佳,曾慶黎.血管內皮生長因子-C和基質金屬蛋白酶-9在大腸癌中表達及意義的研究[D].南昌：南昌大學，2011.