第一代藥物洗脫支架置入術后晚期支架內血栓的病因病理

李嬌嬌(綜述)，馬小川(審校)

(延安大學附屬醫院心內科，陜西 延安 716000)

冠狀動脈支架置入術在癥狀性冠狀動脈疾病的治療過程中應用最廣泛。其中藥物洗脫支架(drug-eluting stents,DES)已經大大減少再狹窄率，并已成為冠狀動脈粥樣硬化性疾病治療的標準方法[1]。然而，關于DES技術長期安全性的問題仍然存在，幾項隨機并觀察性研究報告稱，第一代DES置入5年內的晚期支架血栓(late and very late stent thrombosis，LST)累積發生率呈穩步增長的趨勢[2-4]，有病理研究表明再內皮化延遲是一項重要的原因[5]。最近，支架內膜的動脈粥樣硬化性變化的發展已經被確定為LST的另一項重要機制[6]。在全世界，DES的置入量已經達到450萬枚，因此了解支架內組織病理學結果是非常重要的。本文將重點闡述第一代DES置入術后LST的病理機制，雷帕霉素洗脫支架(sirolimus-eluting stents,SES)與紫杉醇洗脫支架(paclitaxel-eluting stents,PES)血管反應的差異性以及在第一代DES和金屬裸支架置入術后冠狀動脈內新生內膜粥樣硬化的特征。

1 支架內血栓形成的分期

根據支架術后至血栓發生的時間(<24 h、24 h至30 d、31 d至1年和>1年)可將支架術后血栓分為急性、亞急性、晚期和極晚期。通常將相對于急性和亞急性血栓的晚期和極晚期血栓合稱為晚期血栓。

2 內皮化不全

病理研究提示,支架內皮化不全在DES晚期血栓形成病變中是一個突出現象。Finn等[5]對發生LST的病變與未發生LST的病變進行病理研究后發現，LST組的新生內膜厚度和內皮化百分比均顯著低于非LST組，支架絲密度大的部位更容易發生內皮化不全，提示局部藥物濃度高可以明顯抑制內皮化。Guagliumi等[7]的研究也證實了在置入DES發生支架內血栓(stent thrombosis，ST)的患者的冠狀動脈有明顯的內皮化不全。目前第一代DES誘導再內皮化延遲的機制尚不完全清楚，然而，病變部位的特點，DES的藥物特性、劑量和分布，聚合物的生物相容性，支架擠入壞死脂核，沉積在支架上的纖維蛋白降解機制受損等因素均可能影響再內皮化。

多數研究表明，盡管西羅莫司和紫杉醇通過降低血管平滑肌細胞增殖與遷移減少血管新生內膜形成，防止內膜過度增殖，但這些藥物也削弱了損傷動脈壁的正常愈合過程，增加了發生支架血栓的風險[8]。基礎斑塊形態也會影響愈合速率，有研究稱斑塊破裂病變可延遲動脈愈合[9]。以上兩種因素影響動脈壁愈合是由于西羅莫司和紫杉醇的高度親脂性[10]，導致更高的藥物濃度可能通過延緩平滑肌細胞增殖嚴重影響愈合，以及內皮再生。除此之外，脂質豐富的壞死核心是缺血性的，其纖維帽下含有很少的平滑肌細胞。因此，這些區域不太可能被鄰近的細胞通過遷移或增殖來覆蓋。也就是說，加載劑量的藥物的異質性變化和親脂性藥物的保留，影響動脈藥物濃度和導致非均質愈合過程[10]。涂層缺陷可以解釋部分這些差異[11]。

而動脈延遲愈合與長支架、重疊支架、分叉支架置入也有關。在兔髂骨模型中證實重疊支架與不重疊支架相比，其覆蓋范圍少，這進一步澄清了局部藥物濃度與細胞修復之間的關系[8]。

總的來說，LST的病理基礎是未覆蓋內皮支架梁的長期存在，內皮覆蓋程度是晚期血栓形成最佳的形態預測。

3 支架斷裂影響的不良病理結果

支架斷裂已成為DES置入后的一個重要的并發癥和公認的支架內再狹窄及血栓形成的原因之一。有臨床報道，在8～10個月的隨訪中支架斷裂的發生率通過血管造影顯示為1%～2%[12-13]。然而，血管造影的敏感性對檢測支架斷裂是有限的。Nakazawa等[14]的研究，在尸檢中使用高對比度膠卷攝影來評估支架斷裂的發生率，以及調查支架斷裂影響的病理和臨床結果。117例DES植入病變中有51例的病變存在支架斷裂，遠高于上述臨床報告，該研究結果表明支架斷裂與患者性別、年齡和死因沒有明顯關系；支架斷裂病變與置入時間過長有關，而支架斷裂級別與置入時間長短的差異無統計學意義；此外，支架斷裂病變顯示SES用法、長支架、重疊支架其斷裂的發生率高。

組織學評估表明，支架斷裂病變和無斷裂病變處，兩者的新生內膜厚度、纖維蛋白沉積、炎性反應是相似的。此外，以上參數在不同斷裂級別中沒有差異。9例Ⅴ級斷裂中有5例ST形成，1例支架內再狹窄(67%)的不良事件(支架內再狹窄、ST形成、冠狀動脈瘤形成、急性冠狀動脈綜合征、心源性猝死等)發生[14]。

雖然不是完全理解支架斷裂引起不良事件的原因，但支架完整性的缺乏(如支架變形)可能在不良反應發生中起重要作用。有臨床研究報道,支架斷裂主要的風險因素有長支架、右冠狀動脈、血管扭曲、重疊支架、SES使用、靜脈橋血管及后擴張壓力過高等[12,15]。這將為介入人員在臨床中的操作及應用提供一定的參考。

4 SES和PES的冠狀動脈反應和晚期血栓形成的機制

有臨床試驗報道，接受SES或PES的患者血管造影顯示晚期管腔缺損有差異[16]，盡管尚不清楚不同支架類型的長期組織學反應是否不同，支架類型如何與動脈愈合時間和LST相關。因此，有學者評估了接受第一代DES患者血管愈合反應和晚期血栓形成機制[17]。置入支架≥30 d的病變中，PES與SES相比，血管內膜厚度顯著增加，另一方面，兩者內皮未覆蓋百分比相似。纖維蛋白評分顯示PES較SES有更高的纖維蛋白沉積率，相反，SES的炎癥評分顯著大于PES；在SES中觀察到導致更大炎癥的細胞是嗜酸性粒細胞和巨噬細胞，其表明不同類型支架的血管反應不同，但是SES和PES晚期血栓發生率的差異無統計學意義[18]。對于SES,由嗜酸性粒細胞、淋巴細胞和巨噬細胞組成的局部過敏反應導致晚期血栓形成，而PES的晚期血栓形成歸因于管腔表面的過度纖維蛋白沉積所致的貼壁不良。晚期血栓形成的病理根源是壞死核心的滲透、分叉支架、長支架、重疊支架、支架擴張不全、孤立的未覆蓋支架、局部過敏反應和過度纖維蛋白沉積的貼壁不良，而其中與操作相關的原因包括：分叉支架、長支架、重疊支架、擴張不全，這些在PES中的發生率大于SES。

如前所述，晚期ST的機制可能是多因素的。藥物支架類型不同也可能影響血栓的發展。

5 冠狀動脈支架內膜新生動脈粥樣硬化的病理

支架置入術后內膜新生動脈粥樣硬化發展的基本過程可能是多因素的。內皮細胞通常提供有效的屏障，限制過量的攝取循環中的脂質，然而，在DES支架部分內皮細胞這方面的功能減弱了[19-20]。藥物或聚合物引起的局部炎性反應可能與內皮細胞活化有關，內皮細胞表達的細胞間黏附分子1和血管細胞黏附分子1能吸引循環中單核細胞轉化為巨噬細胞。在支架部分低效的內皮屏障，允許更多的脂蛋白進入內皮下，基質蛋白(如蛋白聚糖)促進他們的保留[21]。保留的脂蛋白在內皮下空間進一步進行氧化修飾，產生化學誘導物和炎性介質，例如，單核細胞趨化蛋白1和血管細胞黏附分子1[22]。此外，低內皮剪切力誘導內皮細胞表型的改變，增加跨膜蛋白的表達，進一步促進炎性細胞趨化和遷移至內皮下空間[23-24]。除了脂質吸收,巨噬細胞的死亡也可能決定內膜新生動脈粥樣硬化的發展，支架附近的巨噬細胞死亡提供游離膽固醇和膽固醇酯，從而形成壞死核心[25]。

金屬裸支架和DES中均可能發生支架內新生動脈粥樣硬化，然而，其在DES中的發生時間要早于金屬裸支架，并且發生率也相對較高。主要原因可能是支架表面藥物的釋放。支架表面藥物抑制內膜增殖的同時，也會延遲內皮的愈合，使得脂質更容易進入內皮下，從而加速支架內動脈粥樣硬化的發生。此外，新生動脈粥樣硬化的不穩定性也較早的在DES中觀察到。內膜新生動脈粥樣硬化的發展是另一個LST的重要因素。

6 結 語

與金屬裸支架相比，第一代DES極大地減少再狹窄；然而,晚期血栓形成的風險增加。支架內新生動脈粥樣硬化斑塊的發現對支架置入后發生晚期臨床事件的病因進行了補充。支架內新生斑塊的產生與血管對支架聚合物涂層的高敏反應有關，為此，減少血管對聚合物涂層的高敏反應和支架桿周圍的炎性浸潤尤為重要。這為醫師提供了新的視角，可以從抗炎、調脂的角度對支架內動脈粥樣硬化進行干預，進而減少支架內再狹窄或LST形成的發生。今后的病理研究應探討新一代DES的血管反應，生物可降解聚合物涂層和無聚合物DES，去闡明這些新技術是否有助于降低LST的發生風險和改善患者預后。

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