癲癇腦保護劑的研究進展

王祥翔，陳 前(綜述)，譚 蘭(審校)

(1.青島市黃島區人民醫院神經內科，山東 青島 266400； 2.青島市市立醫院神經內科，山東 青島 266071)

癲癇作為神經科常見的慢性疾病，所致腦損傷可為短暫可逆性的影像學異常，也可形成腦結構改變，如海馬硬化、皮質萎縮等，并進一步導致難治性癲癇；同時亞臨床癇樣放電患者出現的認知缺損證實了癇樣放電對腦組織的損害。抗癲癇藥物(anti-epileptic drugs，AEDs)在降低腦細胞易激惹性的同時，也降低了興奮性，且影響認知功能，所以選擇性應用腦保護劑是有益的[1]。近年來此領域有諸多研究，側重于生酮飲食、神經遞質、激素、離子通道、細胞因子以及抗氧化等方面，現就癲癇腦保護劑的研究進展綜述如下，以期為臨床提供參考。

1 AEDs

目前,AEDs腦保護作用的研究多限于體外，沒有可靠的臨床證據表明AEDs能預防癲癇病理損傷的進程。巴比妥類具有與其降低基礎代謝率相關的腦保護作用；丙泊酚通過減輕患兒代謝性酸中毒保護神經。新型AEDs中，拉莫三嗪可能有保護作用，與亞低溫療法聯合療效較明顯；噻加賓可保護神經細胞變性；妥泰療效限于動物實驗，其減輕發作癥狀及抗凋亡作用呈劑量依賴性[2]。左乙拉西坦抑制毛果蕓香堿誘導癲癇持續狀態(status epilepticus，SE)海馬興奮性的形成，并能在SE過程中改善線粒體功能障礙[3-4]。傳統腦保護劑吡拉西坦能減少癲癇模型的癇樣放電及認知損害，大劑量應用時對進行性肌陣攣性癲癇產生抗肌陣攣效應[5]。

2 生酮飲食

生酮飲食，即高脂肪、低蛋白質和低糖類飲食，在減少藥物不良反應以及控制難治性癲癇方面具有優勢。有研究甚至提倡發病初期即開始生酮飲食，后者已被美國食品藥品管理局列為控制兒童難治性癲癇的醫療食品，治療癲癇有效率多在30%～50%[6]。

生酮飲食引起的腦性酸中毒可減少興奮性N-甲基-D-天冬氨酸受體活力。輕度酮癥可提高γ氨基丁酸(γ-aminobutyric amino acid，GABA)水平，后者是中樞神經系統(central nervous system，CNS)重要的抑制性神經遞質。年齡相關性癲癇與線粒體功能障礙有關，保護線粒體功能可能減少癲癇發作[4]；生酮飲食通過增加線粒體解偶聯蛋白的產量，減少海馬區活性氧類產生，改善線粒體功能，還能通過調控凋亡前蛋白家族阻止海人酸誘導的癲癇所致細胞死亡[7]。

3 神經遞質

谷氨酸是腦內主要興奮毒性氨基酸，與GABA共同維持腦神經元興奮與抑制的平衡，兩者平衡失調是癲癇發作的始發因素。牛磺酸作為抑制性氨基酸，一定濃度下是GABA的受體激動劑，可抑制谷氨酸誘導的神經元除極，從而減少興奮性[8]。鎂劑能拮抗谷氨酸、天冬氨酸等興奮性氨基酸，阻滯Ca2+內流，維護細胞膜的穩定性，可作為AEDs的輔助治療。有研究證明，促腎上腺皮質激素聯合鎂劑治療嬰兒性痙攣較單用促腎上腺皮質激素效果更好[9]。

約29%的癲癇患者存在嚴重的精神障礙，在難治性復雜部分性發作癲癇中比率高達62%。抑郁相關5-羥色胺(5-hydroxtryptamine，5-HT)是CNS的抑制性神經遞質，其中5-HT1A、5-HT2C及5-HT7與癲癇有關。HT1A受體是目前被認為與抑郁最相關的受體之一；5-HT1A在顳葉海馬部分最豐富，改變5-HT1A受體親和力可改善顳葉癲癇癥狀；而增加5-HT前體攝取則會致癇[10]。5-HT1A結合受體在左側海馬減少與顳葉癲癇合并記憶缺陷有關[11]。López-Meraz等[12]在海人酸大鼠模型中證實，5-HT1A激動劑8-OH-DPAT[8-hydroxy-2-(di-n-propylamino) tetralin]可顯著延長癲癇發作的潛伏期并避免全面性發作，同時興奮突觸后膜5-HT1A受體而產生抗抑郁作用。

神經肽Y同樣有抗癇作用，海馬內神經肽Y缺失是導致癲癇發作的因素之一，同時機體也通過神經肽Y mRNA的表達來抑制癇性發作。Kovac等[11]發現，神經肽Y可降低大鼠海馬腦片雙脈沖刺激引起神經元癇樣放電的波幅和頻率，對其額葉皮質放電卻無影響。神經肽Y及其受體抑制癲癇的機制與鈣通道以及谷氨酸/GABA有關[13]。

4 激素類物質

性腺類固醇的周期性變化在月經期癲癇中起著重要的作用。黃體素能減少女性癲癇患者的發作頻率，低劑量的黃體素增加癲癇閾值、抑制癲癇發作和減少海馬神經元變性，但高劑量的黃體素沒有抗癲癇作用[14]。月經周期的后半段肌內注射黃體素作為添加治療，對控制月經期癲癇有一定療效，但口服無效；如每隔2周連續肌內注射醋酸甲羥孕酮200 mg，共3次，癲癇發作頻率可顯著減少[15]。雌二醇及選擇性雌激素受體調節劑在癲癇亦有腦保護效用[14]。

褪黑素是松果體分泌的一種激素，具有調節季節性節律和晝夜節律、調節免疫反應、延緩衰老及調節生殖系統生長發育等多種生理功能，也是羥自由基的有效清除劑。褪黑素易通過血腦屏障，并能夠穩定細胞膜以抵抗氧化損傷。褪黑素能減弱海人酸誘導的癲癇發作的嚴重程度；還可中和戊四氮致癇引起的谷氨酰胺的增加，減少癲癇活動區谷氨酸和天冬氨酸的水平，縮短癲癇持續時間，并能夠減少難治性癲癇的日間發作頻率。褪黑素對CNS的抑制性保護作用有GABA參與[16-17]。

5 離子通道

Ca2+是SE中導致神經損傷的第二信使，可引發細胞凋亡，產生SE后獲得性癲癇。鈣通道阻滯劑除對神經元陣發性除極產生抑制起到抗癲癇作用外，還會減輕鈣超載所致的神經元變性壞死。有研究證明，尼莫地平可改善SE中鈣超載導致的神經損傷，但其他Ca2+拮抗劑未體現同樣效應[2]。其他途徑，包括阻止鈣結合蛋白下調以及鈣蛋白酶抑制劑3，均可改善SE預后[3]。癲癇發作后短暫而強烈的Ca2+內流可導致線粒體腫脹及膜的崩解，胱天蛋白酶3激活，最終以凋亡和壞死兩種形式導致神經元喪失；所以作為神經元凋亡和壞死的共同通路，胱天蛋白酶3抑制劑乙酰天冬氨酰-谷氨酰-纈氨酰-天冬氨酸-乙醛，可能對癲癇后腦損傷有保護作用[18]。

N-甲基-D-天冬氨酸受體激活是Ca2+內流的主要通道，并觸發胞質內生化級聯反應以及激活及早基因調控神經元凋亡。N-甲基-D-天冬氨酸受體激活同時與認知損害有關，尤其是在SE后的認知功能和行為學損害中起到重要作用[1]。體外研究中，瑞舒伐他汀和辛伐他汀減少了神經元由N-甲基-D-天冬氨酸受體所致的興奮性死亡。最近的顳葉癲癇模型體內研究證實，與其他5種他汀類藥物相比，辛伐他汀由于良好的血腦屏障通過性是最有效的抗興奮毒性的藥物[18-19]。其他離子通道腦保護途徑，包括調控強傳導性鈣激活鉀通道、弱性內向鉀通道相關的酸敏感型鉀通道1、超極化活化環核苷酸閥門鉀通道等通道及Na+通道；增加誘導性環腺苷酸早期抑制物的mRNA水平、穩定Kv4.2磷酸化水平等細胞轉導機制等[3]。

6 細胞因子

在動物模型及癲癇患者中發現有明顯的小膠質細胞、星型膠質細胞活化和前炎性因子的釋放。癲癇發作早期激活的小膠質細胞，可釋放有明確神經保護的轉移生長因子β以及成纖維細胞生長因子2。血管內皮生長因子發揮神經營養作用，增加血腦屏障的通透性和炎性反應[20]。細胞外基質蛋白SC1、肉毒素型神經毒素、阿糖胞苷、膽堿、骨橋蛋白等細胞因子，也有海馬神經細胞的保護效應[3]。

促紅細胞生成素通過減少組織內的有害分子，如活性氧自由基、谷氨酸，對神經元和星形膠質細胞有保護作用，其機制與調節鈣內流有關[21]。促紅細胞生成素在腎性貧血患者中可能成為一種治療癲癇的良好輔助方法，不良反應是血容量增多、血壓升高而出現腦后部白質腦病。米諾環素是第二代半合成四環素類衍生物，在癲癇發作中已證實具有明顯的抗細胞凋亡和神經保護作用，且能調節炎性反應，已被用于多種其他CNS疾病的研究[22]。

7 抗氧化劑及維生素

抗氧化劑有獨立的神經保護作用，對癲癇沒有或幾乎沒有效果的某些抗氧化劑，如大腦過氧化物酶體增生物激活受體γ，也能改善氧化應激和神經元損傷[4]。抑制尿酸生成的別嘌呤醇，在減少超氧自由基、保護神經元功能和生物酶活性方面發揮積極作用，適于合并高尿酸血癥的癲癇患者[23]。

白藜蘆醇是天然的植物抗毒素，在紅葡萄皮及紅葡萄酒中含量較高，有抗衰老、抗缺血、抗癌、抗病毒及抗炎癥作用[24]。在癲癇中發揮清除自由基作用。白藜蘆醇能抑制海馬CA1區椎體神經元突觸后的谷氨酸受體活性，從而抑制谷氨酸誘導的突觸后電流；此外，白藜蘆醇還能調節星形膠質細胞對谷氨酸的攝取，并降低癇樣放電的頻率[25-26]。

維生素C能減少脂質過氧化反應，增加過氧化氫酶活性[3]；維生素E同樣作為自由基清除劑能穩定細胞膜，在荷包牡丹堿誘導的SE中起到保護作用，其機制同時與線粒體有關[4]。輔助補充維生素D3以維持血清25-羥基維生素D正常亦可抗驚厥[27]。其他維生素在癲癇的神經保護中也具有一定作用。靜脈補充維生素B1對伴有酒精濫用的癲癇患者非常必要。維生素B6缺乏癥是癇性痙攣的罕見原因，也是新生兒發作主要的添加治療選擇[28]；肝豆狀核變性罕見發生癲癇，可能與青霉胺治療時導致維生素B6缺乏有關，控制發作時推薦使用維生素B6或其他銅螯合劑。另有學者研究發現，苯妥英鈉等藥物因引起葉酸或維生素B12缺乏而導致認知功能障礙，加用葉酸制劑可使患兒認知功能得到明顯改善[1]。

8 結 語

癲癇治療是整體全方位的，應根據病情或合并疾病選擇合理的綜合方案，最大程度保護腦功能，至少不應選擇可加重發作的藥物。但現狀是大多數癲癇患者依從性差，單就AEDs而言擅自停藥、減藥、換藥及拒服的比例即高達67%，故應用腦保護劑需要大量臨床觀察以尋找循證醫學證據；而且須注意藥物之間的相互作用及不良反應，例如接受有肝酶誘導作用的AEDs治療的患者尤其應謹慎選擇其他藥物。臨床工作中以腦保護劑作為癲癇的輔助治療方法值得進一步研究和推廣。

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