孟魯司特鈉對毛細支氣管炎患兒血嗜酸性粒細胞趨化因子和干擾素γ的影響及其意義

邱銳琴，喬 木，蘇 穎

(河北省秦皇島市第一醫院兒科，河北 秦皇島 066000)

毛細支氣管炎是最常見的導致2歲以下嬰幼兒住院的呼吸道感染性疾病，同時也是兒童時期發生哮喘的危險因素。可由不同的病原體引起，其中最常見的是呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV)。目前認為有大量細胞因子和炎癥介質參與發病，半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotrienes,CysLTs)是其中重要炎性介質之一[1]，它可以誘導氣道嗜酸性粒細胞(eosinophils,EOS)的聚集活化，嗜酸性粒細胞趨化因子(eotaxin)作為EOS的特異性趨化因子，可使EOS向炎癥部位移動，引起氣道上皮細胞損傷，導致氣道高反應性的形成[2]，臨床表現為喘息反復發作。Th1/Th2系統失衡是哮喘的主要發病機制，毛細支氣管炎與其類似。干擾素γ(interferon-γ，IFN-γ)是Th1亞群的代表因子，其有利于Th1 細胞的分化,而抑制Th2 的分化[3],參與毛細支氣管炎的炎癥免疫過程。孟魯司特鈉作為一個可口服的白三烯受體拮抗劑目前已廣泛應用于臨床，Han等[4]研究發現孟魯司特鈉能使初次感染RSV的成年和幼鼠IFN-γ產生增加，減輕氣道高反應性和氣道炎癥。本研究旨在探討毛細支氣管炎患兒血eotaxin和IFN-γ的變化以及孟魯司特鈉對這2種細胞因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2009年1月—2011年1月在河北省秦皇島市第一醫院兒科住院的RSV毛細支氣管炎患兒90例，均符合《實用兒科學》(7版)毛細支氣管炎的診斷標準[5]。患兒經鼻咽分泌物免疫熒光法檢測RSV抗原均陽性，其中男性48例，女性42例；年齡2～24個月，平均(12.2±1.3)個月。隨機分為2組，觀察組及常規治療組。觀察組45例，男性25例，女性20例，年齡2～20個月，平均(13.1±0.8)個月。常規治療組45例，男性24例，女性21例，年齡4～24個月，平均(11.5±1.8)個月。均為首次發病確診及排除伴濕疹和(或)哮喘、過敏性鼻炎等過敏征候群家族史者，全部病例排除先天性心臟病、肺門淋巴結結核、免疫缺陷及支氣管異物等疾病。均無個人和家族病史，均獲得家長知情同意，并得到醫院倫理道德委員會許可，所有病例入選前1個月未應用過全身糖皮質激素，1周內未使用抗組胺等抗過敏藥物，近4周無呼吸道感染及用藥史。研究中均剔除用藥期間出現呼吸道感染或其他疾病者，病情加重應用茶堿、全身糖皮質激素等者，繼發霉菌感染者，出現肝腎功能損害等不良反應。選擇同期兒科門診體檢健康兒童45例作為正常對照組，男性20例，女性25例，年齡2～24個月，平均(12.5±1.3)個月。3組性別、年齡、體質量差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組患兒均采用相同的常規治療方法，包括抗病毒，止咳祛痰，布地奈德混懸液、異丙托溴銨、沙丁胺醇等霧化吸入，氣道阻塞嚴重者吸痰、吸氧，必要時應用抗生素。觀察組在上述基礎上加用孟魯司特鈉4mg(杭州默沙東制藥有限公司生產，規格5mg，批號20070918)，每晚1次口服。療程均為7d。

1.2.2 觀察指標：對于入選的患兒在治療前(即入院次日清晨)和治療1周后分別采取周圍靜脈血，健康對照組一次性采血，采用酶聯免疫吸附測定法檢測血標本eotaxin、IFN-γ，試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司，嚴格按說明書進行操作。

1.2.3 療效判斷標準：治愈，治療l周，體溫降至正常，咳嗽、喘憋癥狀消失，氣促緩解，肺部哮鳴音和啰音消失；好轉，治療1周，咳嗽、喘憋癥狀減輕，氣促緩解，肺部哮鳴音和啰音減少；無效，治療1周以上，癥狀和體征均無好轉[6]。

2 結 果

2.1 Eotaxin與IFN-γ水平變化：治療前觀察組、常規治療組血eotaxin均高于正常對照組，血清IFN-γ水平均低于正常對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；而觀察組與常規治療組間eotaxin和IFN-γ的水平差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后觀察組和常規治療組eotaxin水平均下降，IFN-γ水平明顯增高，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組與正常對照組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

GroupsEotaxinBeforeAfterIFN-γBeforeAfterMontelukast91.52±10.4757.10±7.0811.50±2.3720.10±2.96Conventional treatment93.30±13.4468.40±7.9711.70±1.9516.80±2.29Control49.30±10.4049.30±10.4022.30±4.3522.30±4.35 F46.67512.46640.4666.976 P0.0000.0000.0000.004

2.2 臨床療效、癥狀和體征消失時間及住院時間比較：觀察組總有效率97.8%，優于常規治療組的80.0%，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組癥狀體征消失時間及住院時間均短于常規治療組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2～3。

表2 2組臨床療效比較Table 2 Comparison in clinical efficacy between two groups (n=45，n，%)

*P<0.05vsconventional treatment group by χ2test

GroupsCoughAsthmaSignsLength of hospital stayMontelukast6.10±0.993.60±0.696.30±0.948.30±1.16Conventional treatment7.20±0.924.30±0.677.50±0.8512.40±1.84 t2.5692.2782.9795.966 P0.0190.0350.0080.001

3 討 論

眾所周知,毛細支氣管炎是一種小兒常見的下呼吸道感染,白三烯即是眾多參與發病的炎癥介質中的一員。已知孟魯司特鈉能競爭性拮抗白三烯D4與CySLTs受體的結合，抑制炎癥介質和細胞因子的釋放，減輕氣道變態反應性炎癥。在毛細支氣管炎的發病過程中EOS起著非常重要的作用，而eotaxin是EOS的特異性趨化因子，可使其激活并誘導脫顆粒，產生氧自由基、白三烯和EOS神經毒素等，從而導致呼吸道上皮細胞的損傷和氣道高反應的形成。國內有研究[7]顯示，孟魯司特鈉通過減少eotaxin的合成，從而抑制EOS在氣道的聚集而起到治療支氣管哮喘的作用。毛細支氣管炎與支氣管哮喘發病機制相似，本研究應用孟魯司特鈉治療后，eotaxin下降水平較常規治療組更明顯，提示孟魯司特鈉可能與哮喘治療中作用類似，通過抑制eotaxin的產生，從而改善毛細支氣管炎患者的氣道高敏狀態。

在毛細支氣管炎急性發作期，由Th2細胞分泌的白細胞介素4、白細胞介素5、白細胞介素6等細胞因子水平增高，而Th1細胞分泌的白細胞介素2、IFN-γ、轉化生長因子β等細胞因子降低，臨床出現咳嗽、喘憋、氣急等氣道炎癥和高反應性的表現。本研究結果顯示，RSV毛細支氣管炎患兒急性期IFN-γ水平明顯降低，恢復期IFN-γ水平與正常對照組差異無統計學意義，顯示動態變化過程。Legg等[8]研究亦發現 IFN-γ早期就參與毛細支氣管炎的炎癥免疫過程。孟魯司特鈉治療哮喘的作用機制與糾正Th2的過度極化、上調Th1方向的分化、恢復Th1/Th2的平衡有關[9]。IFN-γ可抑制首次感染RSV的小鼠肺內Th2細胞的分泌以及隨后炎癥介質的產生，阻止嗜酸性粒細胞在肺內聚集[10]。本研究結果顯示觀察組應用孟魯司特鈉后IFN-γ的水平較常規治療組升高明顯，與Han等[4]的動物實驗結果相符。提示孟魯司特鈉可能通過誘導IFN-γ的產生增加，減輕炎癥，從而降低氣道高反應，達到緩解癥狀的目的。但兩者之間的具體作用機制尚需進一步研究。

國外研究[11]表明，在RSV感染的支氣管炎患兒鼻灌洗液中IFN-γ水平明顯高于正常對照組，而其與eotaxin的水平呈正相關。表明IFN-γ在RSV支氣管炎嗜酸性粒細胞的炎癥反應中可能起重要作用。此外，eotaxin可被炎癥因子IFN-γ所激活[8]，而在本研究中，毛細支氣管炎患兒急性期eotaxin增加，IFN-γ降低，恢復期前者降低，后者有所升高，二者水平并無一定相關性，eotaxin與IFN-γ在毛細支氣管炎中的相互作用及關系仍有待探討。毛細支氣管炎免疫異常是發展為支氣管哮喘的一個重要因素，且近年有上升趨勢，及早干預可能會降低發展為支氣管哮喘的幾率。本研究發現應用孟魯司特鈉可降低氣道eotaxin水平，減輕炎癥介質浸潤，使IFN-γ的產生增加，減輕氣道痙攣，降低氣道高反應性，從而緩解喘息癥狀，是治療毛細支氣管炎的一種有效方法，對降低遠期哮喘發病率可能有一定意義。

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