碘125粒子支架植入聯合化療治療晚期食管癌的臨床觀察

王帥兵，杜寶昌，武振明，劉 軍，齊秀恒

(中國石油中心醫院腫瘤科，河北 廊坊 065000)

食管癌是我國常見的惡性腫瘤，近20年手術發展有較大進步，但由于早期食管癌癥狀易被忽視，大部分患者就診時已屬于晚期，失去了根治性手術治療的機會。目前多采用外放療、食管支架植入、胃腸造瘺等緩解癥狀，治療效果仍不理想。我科選取晚期食管癌患者15例，將帶膜碘125粒子支架放置食管癌狹窄處，同時聯合靜脈同期化療，取得較好療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取本院2008年1月—2011年1月收治的失去根治性治療機會的晚期食管癌患者15例，全部病例均有病理證實為食管鱗癌，結合伽瑪射線輻射半徑短的特點，局部腫瘤巨大患者未入組。其中男性9例，女性6例，年齡45～76 歲，平均61.15歲，預計生存時間≥3個月，美國東部腫瘤協作組評分≤2分。病變長度4～12cm，平均6.2cm。伴肝臟轉移2 例，縱膈淋巴結轉移3例。15例患者均有不同程度的吞咽困難[吞咽困難按Stooler記分，0級能正常進食(0分),1級能進軟食(1分),2級能進半流飲食(2分),3級僅能進流質(3分),4級進水困難(4分)]，平均3.1分。

1.2 儀器及設備：西門子800mA數字減影血管造影機(digital subtraction angiography，DSA),天津賽德生物制藥有限公司生產的碘125粒子,北京龍舟飛渡記憶合金應用研究所生產的帶膜食管支架。

1.3 治療方法

1.3.1 碘125粒子支架植入術：完善常規檢查，血常規，凝血功能，肝腎功能，心電圖等確定無手術禁忌。檢查上消化道造影、胸部CT確定腫瘤部位及范圍，應用治療計劃系統(treatment planning system，TPS)計算粒子用量，結合支架放置后粒子分布于食管表面的特點，采用平行分層、螺旋上升方式分布。層間隔2cm，每層分布粒子4～5粒，兩層間螺旋放置粒子1枚，粒子捆綁固定于支架或裝入支架粒子艙后捆綁固定。術前禁食8h，部分患者術前經口留置胃管。術前30min常規肌注安定10mg，山莨菪堿10mg。術中患者取側臥位，植入支架前口服2%利多卡因膠漿表面麻醉。后背中線旁貼標記刻度尺作為指示，經口或經胃管置入導絲入胃，X線確認。口服造影劑顯示病變長度及狹窄程度，對照刻度尺做好記錄。撤出胃管，將捆綁式內照射支架沿導絲送至病變部位，X線監測支架放置部位，上下緣至少超出病變20mm釋放支架。再次口服造影劑確定支架膨脹良好及留置部位無誤。

1.3.2 靜脈化療：所有患者行粒子支架植入術后1周開始行FP 方案(氟尿嘧啶300mg/m2第1～5天靜脈滴注，順鉑25mg/m2第1～3天靜脈滴注，21d為1個周期)化療，腫瘤進展者換用TP方案(多西紫杉醇75mg/m2第1天靜脈滴注，順鉑25mg/m2第1～3天靜脈滴注，21d為1個周期)，共完成4個周期。

1.4 療效評價及不良反應記錄：本組15例患者分別于支架植入后1、3、6、12 個月復查CT或MRI、上消化道造影、胃鏡等評價療效。療效評價標準為完全緩解，腫瘤完全消失，影像學上不能顯示腫瘤；部分緩解，腫瘤縮小≥50%；無變化，腫瘤縮小<50%或增大<25%；進展，腫瘤增大≥25%或出現新病灶。全程記錄吞咽困難緩解情況、營養狀況、功能狀態評分改善情況，同時記錄出現疼痛、咳嗽、咳痰、出血、穿孔、瘺、放射性肺損傷、氣管狹窄、支架移位、消化道反應、骨髓抑制等不良事件發生情況。

2 結 果

術后1d開始進食，所有患者吞咽困難均明顯好轉，術后1個月吞咽困難平均評分由3.1分降至1分。觀察期內未再發生嚴重梗阻，無粒子脫落、支架移位等情況。術后1個月66.7%患者營養狀況好轉、體質量增加，復查胸部CT掃描，73.3%患者可見食管癌病變范圍明顯縮小，其中1例縱膈轉移淋巴結亦明顯縮小，2例肝轉移患者食管病灶縮小，肝臟病灶穩定。3 個月復查時有效率為66.6%，其中5例患者食管病灶影像學提示完全消失，臨床評價治療效果達完全緩解。入組2例肝轉移患者中1例肝轉移病灶穩定，1例肝臟出現新發轉移瘤。6個月時總有效率為53.4%。有2例出現肺部轉移。12個月有效率為33.3%，2例患者死亡，1例新發肝臟轉移，1例食管癌病變部位再次增大，但未出現氣管或食管受壓梗阻，見表1。

并發癥：術后9例有胸骨后疼痛，對癥治療后2周內癥狀均好轉。6例出現咳嗽、咳痰，胸部CT未發現肺部炎癥、轉移等病變，考慮氣管射線損傷所致，2周內癥狀逐漸減輕。未出現出血、窒息、穿孔、瘺、支架移位、放射性肺炎、肺纖維化等。3例出現3度以上消化道反應，2例在2個周期化療后出現Ⅲ度以上骨髓抑制，調整化療劑量及給予粒細胞集落刺激因子治療后緩解。生存期，1個月100.0%，3個月100.0%，6個月100.0%，1年86.7%。

表1 碘125粒子支架植入聯合化療治療晚期食管癌效果評價Table 1 The treatment outcome of 125I particle sent allied chemotherapy in advanced esophageal cancers (%)

CR：complete remission；PR：progesterone receptor；NC：no change；PD：progression disease

3 討 論

食管癌是常見的消化道腫瘤，在我國發病率高，病死率居世界第一位。盡管我國在食管癌手術治療方面取得了較大的進步，切除率有所提高，但由于食管癌早期癥狀輕，容易被忽視，多數患者出現吞咽困難時才就診，致使眾多初治患者在確診時已屬中晚期，大部分失去了根治性手術的機會。另外，高齡患者、大量吸煙、術前糖尿病史、心肺功能減退的患者，食管癌術后出現嚴重并發癥可能性顯著增高[1]，也使部分患者失去手術可能。

目前通常采用單純外放療、胃腸造瘺或食管支架植入等姑息治療，緩解食管癌梗阻不能進食的狀況。有時放療聯合同期化療，以期獲得較好的治療效果及較長的生存期。但吞咽困難導致長期的飲食減少加之腫瘤消耗，多數患者就診時同時存在營養不良，對同期放化療耐受性差，且放療初期由于食管炎性反應，水腫滲出，吞咽困難愈加明顯，同時吞咽疼痛導致患者進食情況進一步變差。同期放化療出現食管氣管瘺、放射性肺纖維化、嚴重骨髓抑制等幾率增加，多數患者難以耐受。如將放化療序貫進行又將致使療效下降。如何更好地應用放化療等綜合治療手段，降低不良反應，同時又能取得較好控制腫瘤進展效果，改善患者生活質量，需要我們不斷探索。

放射性碘125粒子釋放γ射線，輻射半徑約為1.7cm，半衰期為59.6d[2]。臨床已應用于治療前列腺癌、胰腺癌、肺癌、直腸癌、肝癌等，其抗腫瘤作用主要通過近距離γ射線照射損傷腫瘤細胞DNA而獲得。與傳統的腫瘤外放療相比，放射性粒子治療腫瘤具有局部治療劑量高、正常組織損傷小、生物效應高、并發癥少、易防護等優勢[3]。近來也逐漸應用于食管支架、氣管支架[4]等。

由于支架固定于食管癌變部位，粒子位置相對固定，持續照射，較體外或鈷60等腔內分次照射定位更加準確。帶膜放射性碘125粒子支架植入后，在緩解食管狹窄恢復進食同時，碘125粒子持續照射，起到控制腫瘤、防止腫瘤生長發生再狹窄等作用，同時支架所帶覆膜可防治可能出現的食管-氣管瘺。相對普通帶膜支架，帶膜放射性碘125粒子支架治療后緩解下咽困難時間更長，同時不增加出血、疼痛等并發癥發生[5-6]。由于其只針對食管癌灶進行持續放療，治療效果主要集中在食管局部，并不能有效阻止遠處轉移發生或控制已有的轉移病灶進展，全身化療仍為重要治療手段。根據碘125粒子輻射范圍小、單位時間劑量低等放射特點，全身反應較外放射明顯降低，使之同期聯合靜脈化療能夠更大范圍被接受，在控制腫瘤的同時，有望獲得較普通同期放化療更小的不良反應。已有學者應用放射性粒子內照射同期聯合靜脈化療治療肺癌，取得了較好療效[7]。

本組應用覆膜帶放射性碘125粒子支架聯合同期化療治療晚期食管癌，由于支架立即恢復消化道通暢，使患者不同程度恢復進食，營養狀況得到改善。粒子持續放療，使局部癌灶得到控制，防止普通支架留置后出現的腫瘤生長再梗阻現象。治療期間監測胸部CT等，也觀察到治療后1個月，食管病變部位食管壁明顯變薄，使初始γ射線照射不到的深層組織癌細胞進入有效治療范圍。據報道，三維立體適形放射治療食管癌，在治療開始后4～14個月可能出現食管狹窄、潰瘍等并發癥，發生率為46.2%，常規分割放療約有10.71%出現食管氣管瘺[8-9]。本組只有1例患者在1年隨訪時出現腫瘤超越支架出現輕度下咽異物感癥狀，無氣管食管瘺發生。患者體質的改善，有利于保證后續化療的進行。本組患者均完成4個周期化療。20%患者出現嚴重嘔吐等3度以上消化道反應，其中2例患者同時出現3度以上骨髓抑制，經積極治療均好轉。無腫瘤破潰大出血、瘺、放射性肺炎、肺纖維化等發生。治療3個月后復查CT或MRI顯示5例食管腫瘤基本消失，1例肝轉移病灶有所縮小但未達到PR。6個月復查2例患者出現肺轉移，更換方案治療后復查病灶穩定。1年生存率86.7%，與學者報道的外放療同期化療治療后1年生存率80.0%[10]相近。提示碘125粒子支架聯合全身化療是有效的治療措施，近期療效顯著，不良反應較小。

該治療方法的遠期療效及后期損傷諸如放射性脊髓病等發生情況還有待進一步觀察。此外，由于粒子放置于支架內，植入成功后主要分布于食管腫瘤表面，不能像其他部位應用TPS系統輔助定位，穿刺放置，達到粒子精確立體分布。另外，支架植入后食管腫瘤形態變化也限制了TPS系統的應用。如何更科學地確定粒子布局仍需要進一步研究。

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