細胞因子基因多態性與胃癌的研究進展

郭 欣，范士英(綜述)，趙寶華(審校)

(1.河北醫科大學第二醫院檢驗科，河北 石家莊 050000；2.河北師范大學生命科學院，河北 石家莊 050000)

胃癌是我國臨床最常見的惡性腫瘤之一，其患病率和病死率大約是世界平均水平的2倍，嚴重影響民眾的身體健康。近年來飲食結構的改變和生活節奏的加快使胃癌發病出現年輕化趨勢。細胞免疫及相關的生物治療是腫瘤治療領域新的研究方向，研究細胞因子基因多態性與胃癌的關系，可以從基因水平揭示胃癌發病的機制及評價其發病風險，為胃癌的免疫治療提供依據。因此，對目前有關細胞因子基因多態性與胃癌的研究綜述如下。

1 白細胞介素1(interleukin-I,IL-1)基因多態性與胃癌的研究

IL-1主要由巨噬細胞產生，此外幾乎所有的有核細胞，如中性粒細胞、內皮細胞、B細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞、星形細胞等均可產生IL-1。IL-1基因位于人類第2號染色體上的2q12q21位置，IL-1包括IL-1a、IL-1β和IL-1Ra 3種因子。

有關IL-1與胃癌的研究相對較多，主要對象為IL-1和IL-1受體拮抗劑(interleukin-1 receptor antagonist gene,IL-1RN)，主要單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms,SNP)位點則選擇IL-1-31、IL-1B-511、IL-1RN。不同國家和地區對SNP與胃癌的研究結果存在一定的差異，白色人種國家IL-1 基因多態性與胃癌發病風險相關，攜帶IL-1B-511T/T可能增加胃癌發病風險，IL-1和IL-1RN基因多態性與胃癌癌前病變也相關[1]。也有報道[2]IL-1B-511C基因與胃癌風險增高有關。Camargo等[3]利用Meta分析方法對25篇研究IL-1B和IL-1RN基因多態性與胃癌的文獻進行分析，其中14份有關IL-1-511，14份有關IL-1-31，8份包含IL-1B-3954，23份包含IL-1RN，利用固定和隨機效應模型進行統計分析，結果表明，IL-1B-511T和IL-1在白種人與胃癌高風險相關，在亞洲人種無關；而且在腸亞型和非賁門胃癌中 IL-1B-511T在白種人中關聯性更強，IL-1B31C在白種人與胃癌無關，IL-1B+3954T與胃癌無關。而Kamangar等[4]對35篇研究IL-1B-511、IL-1B-31或IL-1RN基因多態性與胃癌的文章分析，利用隨機效應模型Q統計量和I2統計量進行異質性檢驗，發現這些文章有明顯的異質性(異質性≤0.001，I20.54～0.71)。當這些結果限制在癌癥類型、西方國家或進行了H-D平衡檢驗時，這些結果沒有不同。He等[5]研究顯示IL-1B-31C攜帶者表現為胃癌低風險。Persson等[6]納入了1900—2006年所有發表論文和會議文章，將胃癌依據病理學類型以及解剖位置、幽門螺桿菌感染、地域(亞洲或非亞洲地區)研究質量的量化指標等進行分層分析，IL-1RN2總是表現為增加胃癌的風險，尤其是在非亞洲人口中的腸道和彌漫性胃癌、遠端胃癌和賁門癌中。而在亞洲人口中則發現IL-1B-31C攜帶者表現為胃癌低風險。

2 白細胞介素8 (Interleukin-8，IL-8)與IL-10基因多態性與胃癌的研究

IL-8主要由單核-巨噬細胞產生，人IL-8基因定位于第4號染色體，基因組有4個外顯子和3個內含子，相對分子質量為8 000～12 000，主要活性形式為72個氨基酸。主要生物學活性是吸引和激活中性粒細胞，曾被命名為中性粒細胞趨化因子、中性粒細胞激活因子、中性粒細胞激活肽等，目前文獻中多采用IL-8。

早期的研究[7]發現IL-8的基因多態性與胃癌發病風險相關，IL-8-251A/A基因型與萎縮性胃炎和胃癌高風險相關，并且更容易發展為低分化胃癌或發生轉移，IL-8-251A攜帶者與T基因型相比，A基因型患者胃竇部萎縮和化生的比例明顯增高。IL-8-251 在幽門螺桿菌感染中發揮重要作用，近年來對IL-8的研究轉向IL-8與微生物感染的關系。Wattanathum等[8]報道IL-8 (-251)基因多態性與肺結核感染高風險相關。一項前瞻性隊列研究中發現IL-8-251A/A基因型患者在梭狀芽孢桿菌感染后發生復發的比例為38%，而其他基因型則為19%，IL-8-251是梭狀芽孢桿菌感染后再復發的獨立預測因子，并可對患者梭狀芽孢桿菌感染后再復發進行危險分層[9]。

白細胞介素10(interleukin-10,IL-10) 主要由Th2細胞和單核巨噬細胞產生，又稱為細胞因子合成抑制因子，人的IL-10基因定位于第1號染色體上。IL-10具有多向性生物學活性，能改變機體的免疫應答并介導Th1和Th2兩類細胞之間的相互調節。

IL-10的多態性位點研究一般集中在-1082、-819、-592。在日本，IL-10-592C和IL-10-819C與胃癌風險增高相關，與胃潰潰瘍和十二指腸潰瘍無關，IL-10-1082 與胃癌及潰瘍均無關。IL-10-1082/-819/-592 ATA/GCC與ATA/ATA相比，胃癌風險顯著提高[10]。韓國癌癥研究中心選擇細胞因子(IL-1,IL-2,IL-4,IL-8,IL-10)，14個SNP進行研究，發現-592GG/GA,-819TC/CC,或-1082AG/GG聯合基因型與低豆質品飲食者胃癌有關[11]。Sun等[12]調查了IL-10基因多態性與胃癌患者惡病質的關系，檢測了223例患者，矯正了體質量、腫瘤位置及狀態后回歸分析表明-1082AG，-819CC基因型與惡病質相關，G1082C819C592基因型比A1082T819A592更容易發生惡病質。

3 其他細胞因子與胃癌的研究

腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor,TNF) 可分為TNF-α和TNF-β，TNF-α-308也是研究較多的SNP位點，TNF-α-308 AG胃癌風險明顯顯著增高；Gao等[13]發現IL-16基因rs11556218 T/G基因多態性與結直腸癌和胃癌有關，無論男女該位點為G基因型的患者比T基因型的人具有更高的結直腸癌和胃癌發病風險，而rs4072111為T的女性比C的女性有較低的結直腸癌和胃癌風險，并且結直腸癌和胃癌患者IL-16的血清水平明顯高于正常人群，結果表明IL-16基因多態性與胃癌風險有關。研究[14]發現TNF-α-308 AG與胃癌風險增高有關，而IL-1A (-889 )與胃癌風險無關。還有一些研究[15-16]對干擾素γ受體1(IFNGR1)、IL-23、IL-17等因子的多態性位點與胃癌的關系進行了研究。國內有關細胞因子基因多態性與胃癌的研究較少。河北地區對于癌癥相關風險基因的研究及篩查也有報道[17]。

胃癌相關細胞因子的基因多態性研究主要集中在白細胞介素類和腫瘤壞死因子，另外表皮生長因子、轉化生長因子及基質金屬蛋白等多種細胞因子也可能參與胃癌的發生和發展，本文著重闡述了炎性細胞因子基因多態性與胃癌的研究進展，希望推動我國胃癌及相關細胞因子基因多態性方面的研究，為胃癌患者的風險評估及治療提供參考。

4 小 結

胃癌的發生和發展是一個長期的多因素共同作用的結果，在這個過程中多種細胞因子可能發揮了不同作用，細胞因子對于細胞的分化、增殖、局部炎癥的發生和發展都有重要作用。胃癌的發生和發展與細胞因子對機體免疫狀態的影響有重要關系。對細胞因子基因多態性的研究，將細胞因子的基因型與胃癌患者不同的臨床發病率及臨床表現進行分析比較，可以將疾病的發病風險與個體基因型相聯系，這對于預測胃癌的發病風險以及采用相應的細胞因子進行干預治療或基因治療具有重要意義。

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