蘆丁濕法合成曲克蘆丁工藝研究

劉衛朝（亞寶藥業集團股份有限公司）

曲克蘆丁傳統方法需要消耗大量的水資源和干燥需要的蒸汽用量，而且收率和含量偏低，探索新的合成工藝對提高三羥乙基蘆丁的生成和能源的節約非常有必要。本文利用蘆丁濕品作為原料，通過與環氧乙烷在氫氧化鈉為催化劑的條件下進行反應，研究了酸度、催化劑、環氧乙烷對三羥乙基蘆丁生產的影響及曲克蘆丁收率和含量的影響。

一、實驗部分

1.試劑與儀器

氫氧化鈉、鹽酸、甲醇均為分析級、環氧乙烷為工業級;蘆丁濕品自制。500ml不銹鋼高壓反應釜、RE10-50旋轉蒸發儀、雷磁PHS-3C酸度計、島津LC20A型高效液相色譜儀。

2.實驗方法

500mL不銹鋼高壓反應瓶中加入200ml甲醇,一定量氫氧化鈉,攪拌,溶解,加100g蘆丁濕品（水分為65%）,攪拌30min,升溫至60℃,緩緩通入一定量的環氧乙烷約1h,100～105℃保溫45min，測反應液的pH，pH為9.0～9.1時，液相色譜檢測，當三羥乙基蘆丁含量≥73%，四羥乙基蘆丁含量≤7%，二羥乙基蘆丁含量≤6%時即為反應終點，終止反應。此時曲克蘆丁反應為最佳控制點,立即冷卻,并用鹽酸調pH4～6之間,得到反應液。直接將反應液減壓濃縮至干,得到口服級曲克蘆丁,總收率140.0%,含量66.5%。實驗方案為：測試8個樣品，蘆丁（濕品）均為100g，pH以此為6.5、6.5、6.5、6.5、6.5、6.5、5.5和6.0，氫氧化鈉依次為：0.8g、0.8g、0.8g、0.7g、0.5g、0.6g、0.6g和0.6g，環氧乙烷依次為：25g、20g、22g、22g、22g、22g、22g和22g。

二、結果與討論

1.實驗結果

實驗結果，見表1。

表1 實驗結果

樣128 64.6 6.0 26.0 1.88 1.8 5樣140 66.5 6.1 27.0 2.01 1.7 6樣130 65.0 6.0 26.0 1.88 1.8 7樣134 65.8 6.1 27.0 2.01 1.7 8

從表1可以看出本次實驗批次所有指標均達到國家控制標準，所有樣品含量均超過60%，酸度在5-7之間，其他羥乙基衍生物小于40%，水分低于4.0，熾灼殘渣在2.5以下，通過對不同因素的考慮進行實驗，取得了預期效果。

2.環氧乙烷用量對反應的影響

環氧乙烷不同量對反應終點PH值、反應時間、含量、收率的影響。操作：蘆丁濕品100g，氫氧化鈉0.6g，攪拌，分別通入環氧乙烷量為25,20，22，升溫反應，反應終點采用高效液相色譜和酸度計結合。經實驗，環氧乙烷在22g時，反應終點PH值在10.15時，高效液相色譜跟蹤檢測各羥乙基產物比例為5.5:81.9:5.7，含量達到65.5%，收率為138%。

3.催化劑對反應的影響

催化劑氫氧化鈉不同量對反應終點PH值、反應時間、含量、收率的影響。操作：蘆丁濕品100g，氫氧化鈉分別為0.7,0.5，0.6，環氧乙烷22g，通入環氧乙烷，攪拌升溫，反應終點采用高效液相色譜和酸度計結合。經實驗可知，當氫氧化鈉在0.6g時，反應終點PH值在10.10時，高效液相色譜跟蹤檢測各羥乙基產物比例為6.2:83.9:5.9，含量達到66.5%，收率為140%。

4.酸度對反應的影響

蘆丁濕品酸度不同對反應終點PH值、反應時間、含量、收率的影響。操作：蘆丁濕品100g，酸度分別為6.5,5.5，6.0，環氧乙烷22g，氫氧化鈉0.6g,通入環氧乙烷，攪拌升溫，反應終點采用高效液相色譜和酸度計結合。經實驗，當蘆丁酸度在6.5時，反應終點PH值在10.10時，高效液相色譜跟蹤檢測各羥乙基產物比例為6.2:83.9:5.9，含量達到66.5%，收率為140%。

結論

本研究在曲克蘆丁的合成中對影響反應的各個因素進行了詳細的探討,對工藝參數的討論充分而詳實,考慮蘆丁壓濾結束后未沖洗的濕品直接進行合成反應，通過對合成反應的具體參數進行調整，得到了曲克蘆丁的最佳制備工藝:100g蘆丁濕品（水分65%，酸度6.5），氫氧化鈉0.6g,環氧乙烷22g,在100—105℃之間保溫反應70min。口服級含量66.5%,總收率140%。能夠縮短蘆丁到曲克蘆丁生產周期，同時降低水、電、氣等能源消耗，節省人工成本，提高生產收率。

[1]王德俊.曲克蘆丁合成新工藝[J].應用化工，2011.10.

[2]王厚全.任慧霞，程秀民，精制蘆丁的新方法[P]CN:95112289.4，2000-05-188.

[3]李玉山.曲克蘆丁的合成工藝研究[J].應用化工，2008,37.