補腎活血方治療帕金森病的臨床研究

陳松盛 馬巧亞 王銳利 胡春婷

西安交通大學第二附屬醫院干部病房神經內科，陜西西安710004

補腎活血方治療帕金森病的臨床研究

陳松盛 馬巧亞 王銳利 胡春婷

西安交通大學第二附屬醫院干部病房神經內科，陜西西安710004

目的觀察補腎活血方治療帕金森病的臨床效果。方法選擇西安交通大學第二附屬醫院2006年9月～2012年9月門診及住院帕金森病患者70例，將其隨機分為治療組（35例）和對照組（35例），治療組給予補腎活血中藥和西藥美多巴，對照組單用美多巴，療程均為3個月，采用英國帕金森病學會腦庫帕金森病臨床診斷量表（UPDRS）對兩組患者治療前后的癥狀進行評分；同時觀察兩組患者的非運動癥狀，包括失眠、便秘、多汗、精神障礙、乏力、不明原因導致的疼痛、認知障礙等的發生率。結果治療組用藥前后的UPDRS評分差較對照組大，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后治療組的非運動癥狀，如失眠、便秘、多汗、乏力的發生率與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；而精神障礙、不明原因導致的疼痛、認知障礙等雖較對照組有所降低，但差異無統計學意義（P＞0.05）。結論補腎活血方可明顯改善帕金森病患者的運動癥狀，同時對于非運動癥狀如失眠、便秘、多汗、乏力等亦有明顯的改善。

帕金森病；美多巴；藥物治療；中西醫結合

帕金森病（Parkinson disease，PD）又稱震顫麻痹，是多發于中老年人的一種漸進性中樞神經系統變性疾病。以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢步態異常等運動癥狀為主要臨床表現。目前我國PD患者總人數已超過200萬[1]。西醫的藥物治療一直以復方左旋多巴替代為主，然而該療法雖能在短時間內改善運動癥狀，但不能控制病程的進展。同時，還存在著隨服藥時間延長藥效遞減的問題，出現運動波動（開關現象、劑末現象）、異動癥以及精神障礙等不良反應，使患者難以耐受[2]。另外，PD患者多伴有精神障礙、失眠、流涎、多汗、便秘、乏力、不明原因導致的疼痛等非運動癥狀。以前對于PD患者的非運動癥狀關注不夠，近年來隨著對PD研究的深入，筆者認識到這些非運動癥狀有時甚至比運動癥狀對PD患者生活質量的影響更大，甚至成為致殘的主要原因[3]，而現有的藥物治療均對這些癥狀無效。本研究臨床應用補腎活血方聯合美多巴治療PD患者取得較好效果，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

全部病例均來自西安交通大學第二附屬醫院（以下簡稱“我院”）2006年9月～2012年9月干部病房神經內科門診及住院患者，共70例，病程1～6年，平均3.8年；其中初治23例，服用美多巴1～2年28例，服用美多巴2～5年19例。按照隨機數字表法將患者分為治療組及對照組，各35例。治療組中，男20例，女15例；年齡63～78歲，平均（67.52±7.68）歲；Hoehn-Yahr分級1.0級3例，1.5級6例，2.0級19例，2.5級3例，3.0級4例。對照組中，男22例，女13例；年齡62～75歲，平均（66.43±7.52）歲；Hoehn-Yahr分級分別為2、7、18、4、4例。兩組患者入組時性別、年齡、病情輕重比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），說明兩組患者具有可比性。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準參照英國帕金森病學會腦庫《帕金森病診斷標準》執行；中醫診斷標準參照1992年中華全國中醫學會老年醫學會《中醫老年顫證診斷和療效評定標準》（試行）[4]。

1.2.1 病例納入標準①符合診斷標準確診為原發性PD患者，在靜止性震顫、肌強直、運動減少和姿勢平衡障礙四主征中至少具備兩項，前兩項至少具備其中之一，癥狀不對稱；②年齡在50～80歲之間，Hoehn-Yahr分級1～3級的我院門診及住院患者；③應用左旋多巴治療有效。

1.2.2 病例排除標準①癥狀性PD，包括血管源性、藥物性、感染（腦炎后）、缺氧、中毒、代謝、外傷、腫瘤等原因引起的PD；②帕金森疊加綜合征，包括多系統萎縮、進行性核上性麻痹、皮層基底節變性、路易體癡呆等；③有嚴重的心、肝、腎疾病、內分泌和代謝疾病、造血系統疾病、惡性腫瘤患者；④原用美多巴劑量超過試驗劑量者；⑤患有精神疾病不能配合者；⑥不能耐受治療者。

1.3 方法

對照組：美多巴片（上海羅氏制藥有限公司生產）每天375～750 mg，分3～4次口服；治療組：在對照組基礎上加服補腎活血方（制首烏30 g、益智仁12 g、黃精15 g、熟地15 g、銀杏葉20 g、地龍15 g、丹參30 g、郁金12 g、川芎15 g、生山楂12 g），每日1劑，水煎至400 mL，早晚各200mL，療程均為3個月。兩組均常規用藥控制血壓、血糖、血脂等指標。

1.4 觀察指標

①兩組均采用國際統一的帕金森病評定量表（UPDRS）對治療前后的運動癥狀進行評分，計算出治療前后的評分差，并與對照組進行比較。②觀察兩組治療前后美多巴的用量變化情況。③觀察兩組患者的非運動癥狀，包括失眠、便秘、多汗、精神障礙、乏力、認知障礙、不明原因導致的疼痛等癥狀的發生率。

1.5 統計學方法

所有數據均采用SPSS 13.0統計軟件進行分析。計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后UPDRS評分比較

兩組UPDRS評分用藥前比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療組在治療前后UPDRS的評分差為（11.72±3.21）分，高于對照組的（5.35±3.83）分，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后UPDRS評分比較（分，s）

表1 兩組治療前后UPDRS評分比較（分，s）

注：與對照組比較，*P＜0.05

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2.2 兩組美多巴用量的變化比較

治療組美多巴用量減少的有23例，占該組的65.71%；而對照組美多巴用量減少的僅有3例，占該組的8.57%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組美多巴用量的變化比較[n（%）]

2.3 兩組非運動癥狀發生率比較

治療后治療組中失眠、便秘、多汗、乏力的發生率較對照組均有降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；精神障礙、不明原因導致的疼痛、認知障礙的發生率雖較對照組有所降低，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

3 討論

PD起病隱襲，多發于中老年人，隨著年齡的增長發病率逐漸增高，流行病學調查顯示，65歲以上的老年人群患病率約為2%，嚴重威脅著中老年人的健康，并給家庭、社會帶來沉重的負擔[5]。迄今為止，PD確切的病因及發病機制尚不十分清楚。其主要病變在黑質和紋狀體的多巴胺通路上，主要病理變化是中腦黑質的多巴胺能（DA）神經元的進行性丟失，以及殘存的神經元胞漿內路易小體形成，導致多巴胺耗竭及膽堿能系統活力相對增強，主要臨床特征為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態異常等[6]。國內外研究認為，PD患者黑質多巴胺能神經元變性與線粒體功能障礙、氧化應激、蛋白質過度表達和聚集、免疫異常、細胞凋亡等一系列事件有關[7]。

表3 兩組非運動癥狀發生率比較[n（%）]

PD臨床表現包括運動癥狀和非運動癥狀。以往的研究主要集中在PD患者靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢步態異常等運動癥狀方面，藥物治療尤其是西藥治療亦集中在改善運動障礙方面[8]。該病除了運動癥狀以外，隨著疾病的進展，所有患者幾乎不可避免地會出現非運動癥狀。有些非運動癥狀不僅出現在PD早期患者中，而且會成為疾病的首發癥狀，甚至出現在疾病之前。2003年Braak等研究發現，PD患者除黑質紋狀體系統發生多巴胺能神經元變性外，其他多個部位均可累及[9]。Braak等按路易小體出現的順序將PD的病理過程分為6個發展階段：第一階段累及嗅球、嗅前核及迷走神經背核，導致嗅覺異常及便秘；第二階段病變發展到下位腦干，被認為是PD患者產生幻覺、抑郁、睡眠障礙、自主神經功能失調及疲乏的關鍵區域；第三、四階段病變累及中腦黑質及其他深部核團，表現為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態異常等典型的PD運動癥狀；第五、六階段病變累及邊緣系統及新皮質，此時患者可有明顯的精神癥狀，如抑郁、認知功能下降、幻視等[9]。在實際工作中筆者觀察到，不少PD患者在典型的運動癥狀出現之前即有嗅覺障礙、便秘、抑郁、失眠等非運動癥狀出現[10]。也為Braak等提出的六個病理階段提供了臨床支持[11]。這些非運動癥狀涉及到精神、情感、自主神經、認知、睡眠及感覺等多個系統，并非完全是PD的并發癥，與PD的運動癥狀在發病機制上是密切聯系的。這些非運動癥狀和運動癥狀一樣對患者的生活質量造成很大影響，有時甚至是致殘的主要原因，因而越來越受到關注[12]。而西藥對這部分癥狀的改善往往收效甚微。

中醫學將PD歸屬于“震顫、振掉、肝風、顫振”等范疇，認為其病因與風、寒、痰、瘀、火等有關。《黃帝內經》云：“諸風掉眩，皆屬于肝。”《醫學綱目》記載：“風顫者，風入于肝臟，經脈上氣不守正位，故使頭手面搖手足顫掉也。”明代醫家孫一奎在《赤水玄珠》中首次把表現為震顫的疾病統一命名為“顫振癥”：“顫振者，人病手足搖動，如抖擻之狀，筋脈約束不住，而莫能任持，風之象也。”這是對PD主要臨床表現及中醫病機的認識，比英國醫生帕金森（James Parkinson）于1817年的描述早約300年。清代王肯堂《證治準繩·顫振》中指出“此病壯年鮮有，中年以后乃有之，老年尤多。夫年老陰血不足少水不能制腎火，極為難治”，闡述了PD的發病特點、病因病機和預后。

PD患者大多為老年人，老年人本身肝腎不足、氣血虧虛，在此基礎上肝失所養，肝風內動，從而導致本病。中西醫結合大家張錫純在《醫學衷中參西錄》說：“人之腦髓空者，……知覺運動俱廢，因腦髓之質，原為神經之本源也。”指出肢體運動功能障礙與腦精髓衰少有關。中醫認為腎主藏精，精生髓，腦為元神之府，髓之海。腎精是中醫腦形成的物質基礎，腦髓之源于腎，若腎精不足，髓海空虛，腦失所養則會產生精神思維和肢體運動障礙等種種病變。本病起病隱襲，病程纏綿，患者的癥狀往往從單側肢體開始，呈“N”字形進展，逐漸累及雙側及軀干全身，符合中醫“久病多虛，久病多瘀”、“久病入絡”的觀點。筆者結合多年臨床經驗認為，PD病位在腦，基本病機為腎精虧虛，腦髓受損，瘀血阻絡。腎虛為本，血瘀為標，腎虛與血瘀的病理狀態貫穿于PD的發生、發展全過程。從而提出了補腎化瘀法治療本病，并據此研制成補腎活血方。方以制首烏、益智仁、熟地共為君藥，滋補腎精、益智醒腦；銀杏葉、川芎、丹參、山楂行氣活血、化瘀通絡，共為臣藥，以助君藥補腎益腦，活血通絡。佐以黃精補腎健脾，郁金祛痰化濁，地龍利濕通絡。諸藥合用，共奏滋補腎精、化瘀活血、滌痰通絡之功效。現代藥理學研究表明，何首烏提取物對MPTP所致的PD小鼠的運動功能有改善作用，推測可能與何首烏能抑制B型單胺氧化酶（MAO-B）的活性，使腦內DA的含量增加有關[13]。丹參能改善微循環，提高腦血流量，有效促進體內Bcl-2基因的上調，減少PD移植神經元的凋亡[14]。銀杏葉中的銀杏黃酮苷能夠清除自由基，具有抗氧化應激的作用；白果內酯能夠提高神經傳導速度，促進神經遞質的不斷更新[15-17]。

本研究結果表明：補腎活血方聯合美多巴治療PD療效優于單用美多巴。補腎活血方有助于改善PD患者的運動癥狀，能減少美多巴用量和減輕毒副作用，提高臨床療效。同時對于失眠、便秘、多汗、乏力等多數非運動癥狀亦有明顯的改善，而對于抑郁焦慮等精神障礙、不明原因的疼痛、認知功能下降等改善不明顯，可能與樣本量小、觀察時間短等有關，今后還需進一步研究。

綜上所述，中西醫結合在PD治療上能夠相互補充、取長補短，具有“減毒增效”的作用。

[1]Zhang ZX，Roman GC，Hong Z，et al.Parkinson's disease in China：prevalence in Beijing，Xian and Shanghai[J]. Lancet，2005，365：595-597.

[2]陳生弟，樂衛東，陳先文.帕金森病[M].北京：人民衛生出版社，2006：266-267.

[3]董青，李焰生.帕金森病非運動癥狀的研究進展[J].臨床神經病學雜志，2008，21（4）：310-312.

[4]郭玉璞，王維治.神經病學[M].北京：人民衛生出版社，2006：1093-1102.

[5]李軍艷，楊明會，趙冠英.試論腎虛血瘀是帕金森病的基本病機[J].中華中醫藥雜志，2008，23（9）：768-771.

[6]仲誠，黃萍，孫照國，等.補腎活血通絡膠囊治療原發性帕金森病120例[J].中國實驗方劑學雜志，2012，18（24）：343-344.

[7]Fiskum G，Starov A，Olster，et al.Mitochondrial mechanism of neural cell death and neuro-protective interventions in Parkinson's disease[J].Ann NY Acad Sci，2003，991：111-119.

[8]陳海波.帕金森病的左旋多巴治療史及現狀[J].中華老年醫學雜志，2004，23（7）：451-452.

[9]高俊華，閆兆芬，孫莉，等.帕金森病患者非運動癥狀的臨床研究[J].中國全科醫學，2010，13（23）：2576-2580.

[10]Park A，Stacy M.Non-motor symptoms in Parkinson's disease[J].JNeurol，2009，256（suppl3）：292-298.

[11]尤雪梅，張巧俊，李立博，等.帕金森病大鼠內側前額葉皮層神經元電活動及5-HT1A受體表達的變化[J].陜西醫學雜志，2011，40（6）：643-649.

[12]李文濤，李如奎.加味止顫湯治療帕金森病42例[J].陜西中醫，2012，33（5）：549-551.

[13]袁崇剛，白樺，陽飛昆，等.首烏制劑對MPTP引起的小鼠帕金森病的防治[J].華東師范大學學報：自然科學版，2002，（3）：95.

[14]鄭鴻燕，曾水林，李濤，等.丹參注射液促帕金森病移植神經元存活的實驗研究[J].江蘇藥學與臨床研究，2004，12（2）：1.

[15]周宗水.銀杏達莫注射液治療急性腦梗死[J].中國實驗方劑學雜志，2012，18（2）：239.

[16]李敏，楊明會.補腎活血法治療帕金森病患者30例臨床研究[J].西部中醫藥，2013，26（3）：1-2.

[17]白雪，趙立志，羅鋼，等.楊思進教授辨治帕金森病經驗[J].世界中醫藥，2013，8（1）：63-64.

Clinical study of Parkinson disease treated w ith Bushen Huoxue Decoction

CHEN Songsheng MA Qiaoya WANGRuili HU Chunting
Department of Neurology,Cadre Ward,the Second Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University,Shaanxi Province, Xi'an 710004,China

Objective To observe the clinical efficacy of Bushen Huoxue Decoction on Parkinson disease.Methods 70 cases of Parkinson disease were randomly divided into treatment group(35 cases)and control group(35 cases).All the cases came from the out-patients and in-patients of the Second Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University from September 2006 to September 2012.In treatment group,Bushen Huoxue Decoction and madopar were administered.In control group,madopar was only administered.The duration of treatmentwas 3 months.The unified Parkinson disease rating scale(UPDRS)was used to score the symptoms and physical signs before and aftermedication in two groups. The incidence of non-motor symptoms of two groupswas observed,including insomnia,profuse sweating,mental disturbance,fatigue,unknown pain,cognitive dysfunction,etc..Results Before and after treatment,UPDRS scoresweremuch more different in treatment group when compared with control group,indicating a statistically significantdifference(P＜0.05).Aftermedication,in treatment group,of non-motor symptoms,the incidences of insomnia,defecation dysfunction,profuse sweating and fatigue were significantly different in statisticswhen compared with control group(P＜0.05); and those ofmental disturbance,unknown pain and cognitive dysfunction decreased as compared with control group, but there was no significant difference(P＞0.05).Conclusion Bushen Huoxue Decoction can improve apparently not only in themotor symptoms of the patients with Parkinson disease but also in many non-motor symptoms patient such as insomnia,defecation dysfunction,profuse sweating and fatigue.

Parkinson disease;Madopar;Medication;Integration of Chinese and westernmedicine

R742.5

A

1673-7210（2014）08（a）-0099-04

2014-03-14本文編輯：張瑜杰）

陳松盛（1970-），女，醫學碩士，主要從事帕金森病的臨床及實驗研究。