新輔助化療聯合保肢手術治療四肢骨肉瘤的近遠期效果

王巍 張曉晶 柏合

遼寧省腫瘤醫院骨軟外科，遼寧沈陽110042

新輔助化療聯合保肢手術治療四肢骨肉瘤的近遠期效果

王巍 張曉晶 柏合

遼寧省腫瘤醫院骨軟外科，遼寧沈陽110042

目的觀察并探討新輔助化療聯合保肢手術治療四肢骨肉瘤的近遠期效果。方法入選2007年7月～2011年2月遼寧省腫瘤醫院66例四肢骨肉瘤行保肢術患者為研究對象，分為觀察組（34例）與對照組（32例），觀察組采用新輔助化療+保肢手術+術后輔助化療方案，對照組采用保肢手術+術后輔助化療方案，對比兩組化療期間毒性反應、治療半年后肢體功能及3年生存率。結果治療結束后6個月，觀察組肢體功能Enneking評分[（25.7±3.1）分]高于對照組[（24.2±2.8）分]，差異有統計學意義（t=2.059，P=0.044）；觀察組優良率（70.6%）高于對照組（53.1%），差異無統計學意義（χ2=2.136，P=0.144）。兩組化療期間毒副作用級別以Ⅰ～Ⅱ級為主，Ⅲ級少見，Ⅳ級罕見，毒副作用發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。化療結束后隨訪36個月，觀察組平均生存時間[（33.3±0.9）個月]長于對照組[（29.8±1.3）個月]，差異有統計學意義（t=12.924，P＜0.001）。觀察組3年生存率（73.5%）高于對照組（56.3%），差異均無統計學意義（χ2=2.168，P=0.141）。兩組總體生存時間分布差異無統計學意義（χ2=2.856，P= 0.091）。結論新輔助化療聯合保肢術較之單純保肢術治療四肢骨肉瘤至少能在不明顯增加化療毒副作用基礎上，改善肢體功能，并表現出延長術后生存時間與遠期生存率的趨勢。

骨肉瘤；新輔助化療；保肢手術；肢體功能；生存率

骨肉瘤是原發性骨惡性腫瘤，多發于股骨遠端、脛骨和肱骨近端的干骺端[1]，X線下可見受累骨干骺端溶骨性及成骨性損害。骨肉瘤惡性程度較高，既往標準治療方法是截肢術，術后3年無瘤生存率雖已上升到60%～70%[2]，但截肢后患者的生存功能與生活質量顯著下降。近年來，保肢術為主的綜合治療方案逐步被患者與臨床醫生接受，有學者通過COX生存分析顯示：術前化療是影響骨肉瘤患者預后的獨立相關因素[3]。筆者采用術前輔助化療聯合保肢手術治療四肢骨肉瘤，并對近遠期臨床療效進行了前瞻性隨機對照研究，現將研究結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇遼寧省腫瘤醫院骨科2007年7月～2011年2月收治的66例四肢骨肉瘤行保肢術患者為研究對象。納入標準：術前穿刺病理檢查確診；Enneking分期為ⅡA～ⅡB期；Karnofsky評分在65分以上；全身骨掃描未見遠處轉移；預計生存期1年以上；簽訂隨訪協議。排除標準：主要血管、神經未受累者；心、肝、腎功能不全者；全身及局部癥狀不允許行保肢手術者；治療退出病例及失訪病例。66例患者中男34例，女32例；年齡19～45歲，平均（29.2±5.4）歲；股骨上端10例，下端22例、脛骨上端15例、脛骨下端7例，肱骨上端12例；行瘤段骨切除滅活再植術44例，人工假體置換術22例。所有患者按照電腦產生隨機數字分為觀察組（34例）與對照組（32例），兩組患者一般資料對比情況見表1。

1.2 治療方案

入組方案均獲得患者知情同意。觀察組患者采用新輔助化療+保肢手術+術后輔助化療方案；對照組患者不采用新輔助化療，直接行保肢手術+輔助化療。

觀察組患者治療方案具體為：①新輔助化療采用表柔比星（EPI）+順鉑（DDP）+甲氨蝶呤（MTX）+異環磷酰胺（IFO）方案。DDP（10 mg/支，齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021358）100 mg/m2，第1天，應用前充分水化與利尿；EPI（10 mg/支，輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20000496）90 mg/m2，第1～3天分次給藥；MTX（1 g/支，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32026197）10 g/m2，6 h內滴完，第4～10天滴完后每6 h加用1次亞葉酸鈣（CF）15 g/m2，共12次；IFO（1 g/支，齊魯制藥有限公司，國藥準字H20093079）2 g/m2，6 h內滴完，第15～19天滴完后每6小時加用1次美司那400 mg/次，共3次。新輔助化療21 d為1個化療周期，連續應用2個周期。治療期間對嘔吐、白細胞、血小板降低、肝腎損害等毒副作用進行對癥處理。②新輔助化療后2周行保肢手術。手術遵循囊外徹底切除、瘤端至少包括正常骨組織5 cm以上的原則行骨肉瘤切除術，并評估切除腫瘤段的腫瘤壞死率，若壞死率為90%以上，則術后化療可采取原方案及劑量。24例行瘤段切除滅活再植術，離體腫瘤骨經60Co射線（劑量為70 Gy/次）滅活后再原位植入，用鈦板或髓針內固定，缺損處以骨水泥填充。10例行瘤段切除人工假體置換術，3例人工髖關節假體，7例為鉸鏈式膝關節假體。③術后輔助化療方案同術前，化療周期改為4個周期，毒副作用對癥處理。

對照組患者在骨肉瘤診斷明確后即行手術治療，術后予輔助化療，手術方式、術后化療方案及化療周期同觀察組，32例患者中20例行滅活再植術，4個例行人工髖關節假體，8例為鉸鏈式膝關節假體。

1.3 觀察指標

肢體功能：術后半年參照Enneking肢體肌肉骨骼系統腫瘤外科重建手術后功能評定標準[4]進行評價。分別從關節活動情況、疼痛、肢體穩定性、肌力、生活能力以及心理承受6個方面進行評價，每項5分，總分30分。24～30分為優，18～23分為良，12～17分為可，＜12分為差。優良率=[（優+良）/患者例數]×100%。

化療毒副作用判定[5]：參照美國國家癌癥研究所（NCI）2006年制訂的藥物毒性標準（CTC-3.0版）進行判定。

生存率：自治療結束后隨訪3年，生存期自治療結束到死亡或隨訪結束為止，并計算1、2、3年生存率。

1.4 統計學方法

數據由Epidata軟件建立數據庫，采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，等級資料比較采用Wilcoxon-W秩和檢驗，生存時間的計算采用Kaplan-Meier法，以P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 兩組患者信息對比情況

2 結果

2.1 術后肢體功能評價

觀察組肢體功能Enneking評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組優良率高于對照組，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者術后半年肢體功能對比情況

2.2 化療毒副作用對比情況

兩組患者經對癥支持均順利完成術前與術后化療，化療期間觀察組和對照組胃腸道反應（64.7%、65.6%）、白細胞下降（52.9%、46.9%）、血小板減少（41.2%、37.5%）、末梢神經毒性（38.2%、31.3%）、肝功能損害（14.7%、12.5%）、腎功能損害（8.8%、6.3%）發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。化療毒性反應以Ⅰ～Ⅱ級為主，Ⅲ級少見，未見Ⅳ級反應。

表3 兩組患者化療期間毒副作用情況比較（例）

2.3 生存率分析

化療結束后隨訪3年，觀察組與對照組各出現復發病例3例（P＞0.05）。觀察組Kaplan-Meier法計算平均生存時間長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組2、3年生存率均高于對照組，但差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組生存率分布進行Logrank檢驗，結果顯示兩組總體生存時間分布差異無統計學意義（χ2=2.856，P=0.091）。見表4、圖1。

表4 兩組患者治療后生存情況比較

圖1 兩組患者治療結束后生存曲線對比

3 討論

骨肉瘤是起源于間葉組織的高度惡性腫瘤，好發于血運豐富的干骺端，該病治療困難，既往截肢術曾是治療骨肉瘤的標準方法，但臨床上初次確診的患者中80%已經有微小的血液轉移灶，術后多數患者死于肺及多器官轉移[6]。對于發生于四肢的骨肉瘤，治療目標不能僅僅停留在提高患者的生存率上，還要盡量為患者保留患肢功能[7]。伴隨瘤段骨滅活再植、假體置換術、帶血管骨移植等技術的出現，保肢手術已逐漸取代截肢術而成為肢體骨肉瘤的治療范式，研究顯示有70%～80%的四肢骨肉瘤患者得以保留肢體[8]。

Rosen等[9]于1982年率先提出對骨肉瘤的治療采用術前化療即新輔助化療，并認為新輔助化療的優勢在于最大程度地限制或縮小原發病灶，消除腫瘤反應區內的衛星病灶，增加保肢手術機會或降低手術難度；殺滅血液中的微小轉移灶，減少腫瘤復發；術中據切除瘤段的腫瘤細胞壞死率，評估化療藥物的有效性，指導或修正術后化療用藥。近年來研究表明，新輔助化療不僅能早期消滅微小轉移灶并縮小原發腫瘤，還可以控制或延緩轉移病灶的發展，提高患者的長期生存率[10]。基于此，筆者嘗試對部分患者在保肢手術前實施新輔助化療，并觀察近遠期療效。在新輔助化療藥物選擇上，筆者采用EPI+DDP+MTX+IFO方案，該方案是國際上公認的治療骨肉瘤有效的一線方案[11]。EPI、DDP、IFO均屬細胞周期非特異性藥物，EPI可直接嵌入DNA堿基對，使腫瘤細胞DNA鍵裂解，干擾DNA和RNA的合成；同時還能破壞細胞膜的結構與功能[12]。DDP主要作用于DNA鏈上的堿基，與DNA結合形成鉑化合物，從而抑制腫瘤細胞DNA的復制，抑制癌細胞分裂。IFO通過與DNA發生交叉聯結發揮細胞毒作用，從而殺傷腫瘤細胞[13-14]。上述3種藥物具有相互協同作用，可明顯降低耐藥性的發生[15]。此外，化療藥物中的MTX屬細胞周期特異性藥物，作用于細胞周期的S期，通過對二氫葉酸還原酶的抑制而影響腫瘤組織嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成，而達到阻礙腫瘤細胞增殖的作用[16]。在保肢術瘤段切除后，筆者對腫瘤壞死率進行了評估，結果顯示各標本腫瘤壞死率均在90%以上，也進一步說明腫瘤細胞對上述方案較為敏感，故在術后繼續維持該化療方案。

在手術瘤段切除方面，理想的手術效果即完整切除瘤段，并達到無瘤狀態。即在瘤段的假包膜周圍獲取一個正常組織邊界，切緣應在反應區外超過1 cm，而不應暴露假包膜及腫瘤病灶。在保肢術方面，觀察組與對照組分別有24例、20例行滅活再植術，10例、12例行人工假體置換。筆者結合多年經驗，認為兩種保肢手術方式各有利弊，前者操作簡便、無排異現象、價格低廉，缺點是骨修復與重建過程中骨折現象較多。后者則雖在肢體功能上比較有優勢，但也存在假體松動、價格昂貴的缺點。在可行性上，筆者認為達到以下要求方可行保肢術[17-19]：①Enneking分期為ⅡA期和ⅡB期；②主要神經、血管未受累；③病灶可廣泛切除、局部軟組織條件允許及全身狀況尚可，能承受高強度化療。

本研究中，兩組患者保肢手術后再據上述化療方案行4個周期輔助化療。化療結束后6個月，觀察組肢體功能Enneking評分、優良率高于對照組，尤其是前者差異有統計學意義，說明行新輔助化療對改善保肢手術患者的近期肢體功能有明顯的積極意義。而在化療毒副作用方面，患者化療前及化療后均給予預防性用藥或對癥支持，均未出現因不耐受化療而退出病例。觀察組各項毒副作用發生率略高于對照組，系與接受的化療藥物劑量大有關，但未表現出明顯差異。化療結束后隨訪3年，觀察組平均生存時間和2、3年生存率均高于對照組，表明新輔助化療能在較大程度上延長患者的生存時間，但兩組患者總體生存時間分布差異無統計學意義，說明新輔助化療組患者的遠期療效仍需要進一步做前瞻性隨訪觀察。

綜上所述，新輔助化療聯合保肢術較之單純保肢術治療四肢骨肉瘤至少能在不明顯增加化療毒副作用基礎上，改善肢體功能，并表現出延長術后生存時間與遠期生存率的趨勢。但本研究系單中心、小樣本研究，至于新輔助化療對骨肉瘤保肢術患者的長遠療效，仍需通過多中心、大樣本的前瞻性隨訪加以進一步評估。

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Clinicalresearchonshortandlongtermefficacyofneoadjuvant chemotherapy combined with limb salvage operation in treatment of extremity osteosarcoma

WANG WeiZHANG XiaojingBAI He

Department of Orthopedic Oncology,Liaoning Cancer Hospital&Institute,Liaoning Province,Shenyang110042,China

Objective To observe and explore short and long term clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy combined with limb salvage operation in treatment of extremity osteosarcoma.Methods 66 osteosarcoma cases underwent limb salvage surgery from July 2007 to February 2011 were enrolled as research objects,and divided into observation group(34 cases)and control group(32 cases),observation group was applied with neoadjuvant chemotherapy combined with limb salvage operation and postoperative adjuvant chemotherapy,control group was given limb salvage operation and postoperative adjuvant chemotherapy,toxicities of chemotherapy,limb function after treatment for 6 months and 3 year survival rate were compared between two groups.Results 6 months after the end of treatment,limb function Enneking score of the observation group[(25.7±3.1)scores]was higher than that of the control group[(24.2±2.8)scores], the difference was statistically significant(t=2.059,P=0.044);the excellent and good rate of observation group(70.6%) was higher than that of the control group(53.1%),no statistically significant difference(χ2=2.136,P=0.144).Toxicity level of two groups during chemotherapy focused on gradeⅠand gradeⅡ,gradeⅢwas less,gradeⅣwas rare,and toxicity rate of two groups had no significant difference(P＞0.05).After 36 months follow-up,the mean survival time of observation group[(33.3±0.9)months]was longer than control group[(29.8±1.3)months],the difference was statistically significant(t=12.924,P＜0.001).3 years survival rate of observation group(73.5%)was higher than control group (56.3%),the difference was not statistically significant(χ2=2.168,P=0.141).Difference on survival time distribution of two groups had no significant difference(χ2=2.856,P=0.091).Conclusion The neoadjuvant chemotherapy combined with limb salvage surgery compared with limb salvage surgery only for osteosarcoma at least can not increase the toxicities of chemotherapy,whilst improve physical function, and show the trend of prolong postoperative survival time and long-term survival rate.

Osteosarcoma;Neoadjuvant chemotherapy; Limb salvage operation;Limb function;Survival rate

R738.1

A

1673-7210（2014）09（a）-0039-05

2014-05-16本文編輯：任念）

遼寧省科學技術計劃項目（編號2009225008-15）。

王巍（1980.10-），男，碩士；研究方向：骨與軟組織腫瘤診治。

張曉晶（1963.2-），女，博士，主任醫師；研究方向：骨與軟組織腫瘤診治。