地爾硫與西地蘭控制房顫心室率比較的Meta分析

黃燕 黃從新

武漢大學人民醫院心內科，湖北武漢430060

黃燕 黃從新▲

武漢大學人民醫院心內科，湖北武漢430060

目的比較地爾硫與西地蘭兩種藥物對房顫心室率控制的有效性和安全性。方法計算機檢索PubMed、CENTRAL、EMbase、MEDLINE、CBMdisc、CNKI、CBM和萬方數據庫，查找所有比較地爾硫與西地蘭控制房顫心室率的隨機對照試驗（RCT），檢索時間均為建庫至2014年2月10日。同時手檢納入文獻的參考文獻。按納入排除標準進行RCT的篩選、資料提取和質量評價后，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析，并采用GRADE系統進行證據質量評價。結果共納入8個研究，共474例患者。Meta分析結果顯示：①在有效性方面：與西地蘭相比，地爾硫控制房顫心室率總有效率較高[RR=1.27，95%CI（1.14，1.41），P＜0.0001]；房顫心室率下降幅度差異無統計學意義[SMD=1.06，95%CI（-0.44，2.56），P=0.17＞0.05]；平均起效時間較短[SMD=-4.54，95% CI（-6.77，-2.30），P＜0.0001]；復律率差異無統計學意義[RR=1.28，95%CI（0.37，4.42），P=0.69＞0.05]。②在安全性方面：地爾硫組與西地蘭組發生低血壓率差異無統計學意義[RR=3.81，95%CI（0.98，14.74），P=0.05]。基于系統評價結果，采用GRADE系統推薦分級方法評價證據質量，結果顯示，證據水平均為中級。結論地爾硫與西地蘭相比，有效性更高，安全性與西地蘭無差別，但因原始研究的質量均不高，需要更多高質量、大樣本的RCT進一步論證。

心房顫動；心室率；地爾硫卓；西地蘭；Meta分析；系統評價；隨機對照試驗

心房顫動（房顫）是臨床上最常見的心律失常，給社會生活帶來巨大負擔[1-2]。其發生率隨年齡的增長而顯著升高，隨著我國人口的老齡化，房顫的發病率正逐年增加。房顫及其引起的心衰、血栓等并發癥日益威脅著人們的健康，使得患者死亡率在成倍增高。研究[3-4]表明當房顫患者竇性心律不能維持或使用藥物危險性大時，治療的目的已不再是維持竇性心律，而是適當控制心室率，以減少血流動力學改變及栓塞危險性。臨床上多用西地蘭來控制房顫心室率，但當心臟正常收縮，交感神經在高興奮狀態時，西地蘭的效果并不理想。故對此類患者，尋找效果更好的藥物來控制房顫快速心室率，顯得尤為重要[5-8]。近些年許多國家包括我國開始采用靜脈注射地爾硫治療房顫快速心室率且療效肯定[9]。選擇何種藥物才能有效控制房顫快速心室率已成為眼前亟待解決的問題。目前，地爾硫和西地蘭比較治療的文獻較多，結論各異，且由于大多單個研究樣本量存在局限，對地爾硫卓的優缺點缺乏客觀評價。本系統評價旨在運用循證醫學的原理和方法，并結合GRADE系統對當前公開發表的地爾硫與西地蘭比較治療的原始研究進行客觀評價，以期為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

1.1.1 數據庫選擇計算機檢索PubMed、CENTRAL、EMbase、MEDLINE、CBMdisc、CNKI、CBM和萬方數據庫，查找所有比較地爾硫與西地蘭控制房顫心室率的隨機對照試驗（RCT），檢索時間均為建庫至2014年2月。同時手檢納入文獻的參考文獻。如果試驗報告不詳或資料缺乏，通過信件與作者進行聯系獲取，以盡量增加納入文獻資料。

1.1.2 檢索詞選擇英文為“atrial fibrillation”、“control of ventricular rate”、“Diltiazem”、“Cedilanid”，中文為“心房顫動”、“心室率控制”、“地爾硫”、“西地蘭”及相應的不同表達方式作為檢索詞，運用邏輯符、通配符和范圍運算符等制訂檢索式。根據具體數據庫調整，所有檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.2 研究對象納入各種心臟病所致房顫，心室率＞120次/min，持續＞60 min的患者。排除病竇綜合征、二度以上房室傳導阻滯、預激綜合征、新近發生的完全性束支傳導阻滯、妊娠及哺乳期女性、心功能Ⅳ級、嚴重低血壓及急性心梗患者。

1.2.4 測量指標①有效性指標：控制房顫快速心率總有效率（%）、心室率下降幅度（次/min）、平均起效時間（min）、發生復律例數（例）；②安全性指標：發生低血壓及其他并發癥例數（例）。

1.2.5 排除標準①只有摘要而缺乏全文且聯系作者未回復者；②重要資料報告不全且聯系作者未回復者；③同一機構的2個研究報道了相似的研究對象及相同的目標結果時，納入質量更好或信息更全面的報道。

1.3 文獻質量評價

1.3.1 偏倚風險評估本系統評價按照根據Cochrane系統評價員手冊5.1版偏倚風險評估標準[10]評估納入的RCT。

1.3.2 證據質量和推薦等級基于系統評價的結果，應用GRADE系統推薦分級方法評價證據質量[11]，并用GRADEpro軟件對證據等級進行編輯、分析和制圖。

1.4 資料提取

閱讀全文并提取資料，內容包括樣本量和樣本入選標準，抽樣方法、過程，分組方法、過程，研究對象的基礎情況，干預措施，試驗條件，測量的指標，統計學方法。若資料缺乏，通過郵件或電話與作者進行聯系并補充。若研究含有多組RCT時，將與本文有關的對照組與試驗組提取出來。若納入的研究間數據單位不同，則換算成相同單位。

1.5 統計學方法

Meta分析采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行。首先通過χ2檢驗和P檢驗對同類研究間的異質性進行評價，若P≥0.1，I2≤50%，說明研究間存在異質性的可能性小，使用同定效應模型；若P＜0.1，I2＞50%，說明研究間具有異質性，則對其異質性來源進行分析，根據可能出現的異質性因素進行亞組分析（如亞組只有一項研究仍采用與Meta分析相同的統計量），必要時采用敏感性分析來分析檢驗結果的穩定性，若異質性過大并不能判斷其來源則放棄Meta分析改為描述性分析。計數資料采用相對危險度（RR）作為分析統計量，對連續性資料，如使用測量工具相同，則采用加權均數差（MD）進行分析；若對相同變量使用不同測量工具，則采用標準化均數差（SMD）進行分析。所有分析均計算95%可信區間（CI）。若臨床試驗提供數據不足，只對其進行描述性分析。

2 結果

2.1 納入RCT的一般情況及基線特征

初檢出相關文獻45篇，其中英文6篇，中文39篇。經閱讀文題和（或）摘要及全文后，剔除明顯不符合納人標準的、重復發表、交叉的文獻37篇，最終納入8篇合格文獻，共474例受試者。將各文獻中患者的年齡、男女比例、用藥前平均心率、用藥前平均收縮壓、基礎疾病進行同質性檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05）。納入研究的一般情況及基線特征詳見表1。

表1 納入研究一般情況（x±s）

2.2 納入研究的偏倚風險評價

根據Cochrane協助網推薦的偏倚風險評估方法。納入的8個研究的基線均有可比性，但都有不同程度偏倚。納入的研究均提到“隨機”，但均未詳細描述。所有納入的研究都未說明盲法以及分配方案的隱藏情況。所有研究均完整報道了研究結果，均無選擇性報道結果。就每項研究而言，涂紹桂等[19]的研究為低偏倚風險，其余為中偏倚風險。

2.3 Meta分析結果

圖1 地爾硫組與西地蘭組控制房顫心室率的總有效率比較的Meta分析

8個研究[12-19]比較了房顫心室率下降幅度（次/min）。研究間存在異質性（P＜0.000 01，I2=93%），探討其來源可能為用藥劑量和用藥方法的不同所致，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：兩組差異無統計學意義[SMD=1.06，95%CI（-0.44，2.56），P=0.17＞0.05]，不能認為地爾硫組心室率下降幅度大于西地蘭組。敏感性分析顯示，分別剔除介曙光等[14]和楊海濤[13]的研究后，合并效應量具有統計學意義，森林圖結果方向發生改變。見圖2。

圖2 地爾硫組與西地蘭組心室率下降幅度比較的Meta分析

5個研究[12,15-16,18-19]比較了控制房顫心室率平均起效時間（min）。研究間存在異質性（P＜0.000 01，I2= 96%），探討其來源可能為用藥劑量和用藥方法的不同所致，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示：兩組差異有統計學意義[SMD=-4.54，95%CI（-6.77，-2.30），P＜0.0001]，地爾硫組控制房顫心室率平均起效時間早于西地蘭組。敏感性分析發現分別剔除5項研究，合并效應量仍都具有統計學意義且森林圖結果方向均未發生改變。見圖3。

圖3 地爾硫組與西地蘭組控制心室率平均起效時間比較的Meta分析

3個研究[12,15,19]比較了地爾硫組與西地蘭組發生復律的例數（例）。研究間同質性好（P=0.97，I2= 0%），故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：兩組差異無統計學意義[RR=1.28，95%CI（0.37，4.42），P= 0.69＞0.05]，地爾硫組與西地蘭組的復律率比較差異無統計學意義。見圖4。

圖4 地爾硫組與西地蘭組發生復律率比較的Meta分析

圖5 地爾硫組與西地蘭組發生低血壓及其他并發癥比例比較的Meta分析

2.4 GRADE證據質量

本研究有5個結局指標，分別為4個有效性指標：控制房顫心室率的總有效率（%），心室率下降幅度（次/min），控制房顫心室率平均起效時間（min），房顫復律率（%）；1個安全性指標：低血壓及其他并發癥發生率（%）。每個結局GRADE系統證據級別原因見表2。

3 討論

3.1 有效性分析

3.2 安全性分析

表2 結局指標的證據質量

3.3 本研究的局限性

本系統評價尚存在如下不足，有待完善：①國內的研究證據等級不高，需要更多標準化、高質量的隨機對照試驗。②部分研究的測量指標存有發表偏倚，無法獲取部分灰色文獻，且受納入的研究的信息限制，本系統評價只能對相關指標進行評價，所以可能存在潛在的發表偏倚。③語種、地域等的影響，本檢索雖查閱了國內外相關文獻，但檢索后納入的文獻全為中文。

3.4 GRADE證據質量及推薦等級

按照GRADE方法學質量評價，以上5項結果均屬于中等級證據，原因為：①隱藏和盲法、隨機分配方案缺失，故存在研究局限性；②部分結果存在發表偏倚；③應用的群體均為國內，影響了結論的外推性；④各研究間同質性較好；⑤所有研究均完整報道了研究結果，均無選擇性報道結果。故推薦級別為“B”。

3.5 總結

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Meta-analysis of Diltiazem and Cedilanid for the control of rapid ventricular rate in atrial fibrillation

HUANG YanHUANG Congxin▲
Department of Cardiology,Renmin Hospital of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan430060,China

Objective To evaluate the efficacy and safety of Diltiazem and Cedilanid for the control of rapid ventricular rate in atrial fibrillation.Methods Such databases as PubMed,CENTRAL,EMbase,MEDLINE,CBMdisc,CNKI,CBM and Wanfang were searched from their establishment to February 2014 for collecting the randomized controlled trials (RCTs)about Diltiazem vs Cedilanid for the control of rapid ventricular rate in atrial fibrillation.And the references of those RCTs were also researched by hand.After study selection,assessment and date extraction,Meta-analysis were performed by using the RevMan 5.2 software.The level of evidences were assessed by using the GRADE system.Results 8 studies involving 474 patients were included.The results of Meta-analysis showed that:①efficacy indicator: compared with Cedilanid,Diltiazem had a higher effective rate[RR=1.27,95%CI(1.14,1.41),P＜0.0001],a shorter onset time[SMD=-4.54,95%CI(-6.77,-2.30),P＜0.0001],but there was no significant difference between the two groups in the fall range of ventricular rate[SMD=1.06,95%CI(-0.44,2.56),P=0.17＞0.05]and cardioversion rate [RR=1.28,95%CI(0.37,4.42),P=0.69＞0.05].②safety indicator:there was no significant difference between the two groups in occurring hypotension[RR=3.81,95%CI(0.98,14.74),P=0.05].Based on GRADE system,all the evidences were not at a high level.Conclusion Compared with Cedilanid,Diltiazem has a higher effectiveness,and has no significant difference from Cedilanid in safety.For the poor quality of the original studies,more high-quality,largesample studies are needed.

Atrial fibrillation;Ventricular rate;Diltiazem;Cedilanid;Meta-analysis;Systemic review;Randomized controlled trials

R541.75

A

1673-7210（2014）09（a）-0086-05

2014-04-25本文編輯：張瑜杰）

▲通訊作者