復方丹參滴丸對初發2型糖尿病尿微量白蛋白排泄率的影響

馬榮煒,姚 媛,劉 苔,張 茶,高 蕾,杜衛祺,李 婭,李素娟

復方丹參滴丸對初發2型糖尿病尿微量白蛋白排泄率的影響

馬榮煒1,姚 媛2,劉 苔1,張 茶3,高 蕾1,杜衛祺1,李 婭1,李素娟1

目的觀察復方丹參滴丸對初發2型糖尿病患者尿微量白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate, UAER)的影響。方法2005-05-12選擇門診和住院初發2型糖尿病患者68例，入組前均未診治。隨機分為對照組(35例)和丹參組(33例)。比較治療期間UAER變化，并分析與糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂、血壓等關系。結果(1)第5年、7年時對照組患者血總膽固醇(TC)與治療前比較明顯減低(P<0.05)，對照組低密度脂蛋白(LDL-C)治療5年后與治療前比較降低明顯(P<0.05)。丹參組治療7年后高密度脂蛋白(HDL-C)、三酰甘油(TG)與治療前比較有明顯差異(P<0.05)，但兩組患者7年前后的空腹血糖(FPG)、HbA1c、血壓及血脂水平同期比較均無統計學差異。(2)兩組UAER均逐漸增高，治療5年、7年后兩組與治療前比較均有統計學差異(P<0.01)，治療7年后丹參組(22.31±3.14)mg/24 h增高低于對照組(25.81±3.83)mg/24 h。(3)治療7年后，對照組糖尿病腎病發生率(33.3%)高于丹參組(10.0%)，差異有統計學意義(P<0.05)。結論復方丹參滴丸治療可延緩糖尿病腎病的發生及發展。

復方丹參滴丸; 2型糖尿病; 尿微量白蛋白排泄率

糖尿病是慢性腎功能不全繼發性因素中的主要因素[1]。糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病常見微血管并發癥，是終末期腎衰竭的主要原因。而早期腎損傷是一種非常隱匿的病理過程，進展緩慢，且無明顯癥狀，UAER是公認DN(UAER≥30 mg/24 h)診斷的早期敏感指標，也是指導臨床用藥和判斷預后的精細指標之一[2]。近年來不少研究指示，UAER也是反映糖尿病廣泛血管內皮功能障礙的獨立預報因子[3]，與糖尿病大血管、微血管并發癥均有密切關系。本研究在綜合治療糖尿病血管病變高危因素的基礎上，觀察復方丹參滴丸對UAER的影響，從而推斷其是否對腎臟有保護作用，以利臨床推廣應用。

1 對象與方法

1.1 對象 2005-05-12從武警河北總隊醫院門診和住院患者中，選取初發2型糖尿病68例，其中男36例，女32例，平均(53.4±5.9)歲；病程3～8個月，均未服用過降糖藥物。所有患者均依據 1999 年 WHO糖尿病專家委員會正式公布的糖尿病診斷標準[4]。排除標準：(1)0.5 年內發生酮癥及嚴重心、腦血管疾病及惡性高血壓病等重大不良事件；(2)有嚴重肝臟和腎臟疾病或有急慢性腎炎、腎盂腎炎病史者；(3)0.5 年內有外傷及手術、嚴重感染等應激因素存在者；(4)患各種嚴重疾病或后遺癥需長期臥床者。所有患者隨機分為兩組：一組進行血糖、血壓及血脂控制(對照組，35例)，另一組在血糖、血壓、血脂控制的基礎上加用復方丹參滴丸(丹參組，33例)。兩組患者年齡、性別、患病時間、FPG、HbA1c、血壓(收縮壓、舒張壓)、血脂(TG、TC、HDL-C、LDL-C)、體重指數、UAER治療前比較均無統計學差異(P>0.05)。所有患者均簽署知情同意書，該研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 兩組患者均服用腸溶阿司匹林 75 mg，1次/晚。降糖藥物為二甲雙胍(最大劑量1500 mg/d)，阿卡波糖(最大劑量300 mg/d)，磺脲類藥物(格列齊特，最大劑量320 mg/d；格列吡嗪，最大劑量30 mg/d)，非磺脲類促泌藥(諾和龍6 mg/d)等，血糖不能達標者改用口服藥物聯合治療或加用基礎胰島素或改用胰島素治療。血糖控制標準為空腹血糖<7.0 mmol/L，75.5%的患者治療5周后達標。

初始降壓藥物多為鈣離子拮抗藥單藥治療，控制不佳者加用利尿藥治療。觀察期間未應用血管緊張素轉化酶抑制藥或血管緊張素Ⅱ拮抗藥。血壓控制標準為 <130/85 mmHg。

不同的高脂血癥選用貝特類或他汀類藥物，他汀類藥物主要選用辛伐他汀，每天口服20 mg。血脂控制目標為TC<5.2 mmol/L，HDL-C>1.0 mmol/L，LDL-C<2.6 mmol/L，TG<1.7 mmol/L。

復方丹參滴丸(主要成分是丹參、三七和冰片，天津天士力聯合制藥公司提供)在基礎治療5周后加用，10粒/次，3次/d，口服。

1.3 標本測定 每4周來院 1 次，每次均測量血壓及檢測FPG；每6個月空腹測體重、腰圍、臀圍、TC、HDL-C、LDL-C、TG和HbA1c；每年復查肝功能和腎功能及UAER，行心電圖和眼底檢查等。應用日本7600型全自動生化分析儀檢測血漿FPG、肝腎功能、血脂。不達標者每2周檢測FPG(應用胰島素治療者每周檢測)，以及時調整降糖治療方案。應用Bio-Rod儀器檢測 HbA1c 水平。留取24 h尿檢測UAER，UAER采用免疫比濁法(美國貝克公司儀器及試劑)，每年1個月內留取兩次檢測，取其平均值。

1.4 不良反應 (1)有無嚴重心腦等不良事件；(2)檢查是否有皮下淤血、消化道出血等出血傾向；(3)有無肝功能嚴重受損；(4)有無腎功能不全、腎炎、腎盂腎炎、泌尿系感染等。有上述之一者視病情給予治療或退出觀察。

2 結 果

2.1 隨訪 3例因反復出現消化道潰瘍停服腸溶阿司匹林，但未退出；2例(對照組和丹參組各1 例) 因患冠心病心功能不全3級以上而退出；1例(對照組)患腦梗死退出； 1例(丹參組)因大量蛋白尿退出；4 例失訪(對照組3例，丹參組1例)；故共有 60 例完成了7年隨訪(對照組30例，丹參組30例)。

2.2 治療前后FPG、HbA1c及UAER變化 第5年、7年時，對照組血TC與治療前比較明顯減低，差異有統計學意義(P<0.05)，對照組LDL-C治療5年后與治療前比較降低明顯(P<0.05)。丹參組治療7年后HDL-C、TG與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05)，但兩組7年前后的FPG、HbA1c、血脂水平同期比較均無統計學差異。入組時兩組尿UAER無統計學差異，病程中兩組UAER均逐漸增加，5年、7年后兩組與治療前比較均有增加，且差異有統計學意義(P<0.01)。治療7年后兩組間比較有統計學差異(P<0.01)，丹參組UAER增加低于對照組。見表1。

2.3 DN發生情況 治療5年后，丹參組和對照組分別發生2例和6例DN，治療7年后，丹參組和對照組分別有3例和10例DN，丹參組DN發生率(10.0%)低于對照組(33.3%)，差異有統計學意義(P=0.0287)。

注：與本組治療前比較，①P<0.05，②P<0.01；與對照組比較，③P<0.05

3 討 論

在我國，DN是導致需要透析治療的第二位原因[1]，糖尿病患者發生微量白蛋白尿多在起病后5～7年，尿中白蛋白排泄增多， 30～300 mg/24 h為微量白蛋白尿，在這一階段腎小球濾過率常常是正常或輕度升高，干預治療能延緩腎病的進展[5]。本研究證實應用復方丹參滴丸早期干預治療能明顯延緩DN的發生和發展。

多項研究表明，與血管病變相關的危險因素有 LDL-C、血壓、HbA1c、HDL-C等[6]。本研究觀察病程<8個月的糖尿病患者，經過 7年隨訪發現在血糖、血壓、血脂控制無明顯差異的狀態下，復方丹參滴丸能明顯抑制糖尿病患者UAER增高。

復方丹參滴丸已廣泛應用于心腦血管、肝纖維化、眼底血管病的防治，已有報道復方丹參滴丸早期干預治療能延緩大血管病的發生發展[7]。丹參具有肝素樣作用。研究證實，血管內皮細胞表面有肝素結合位點，有類肝素樣的復方丹參滴丸口服吸收進入血液循環后，立即被血管內皮細胞攝取，通過增強內皮細胞內的成纖維細胞生長因子的活性，促進受損的血管內皮細胞的修復，減少血管內皮細胞的損傷[8,9]。再者，丹參有效成分為水溶性丹參素和脂溶性丹參酮，具有提高機體抗凝和纖溶活性、抗凝血和抑制血栓形成、抑制血小板合成和釋放前列環素類物質、抑制血小板凝集、降低全血黏度的作用，改善微循環障礙，阻斷羥自由基清除劑[10,11]，從而可通過清除自由基達到保護血管內皮細胞功能的作用[12]。

本研究中，FPG、HbA1c及部分血脂異常治療后變化不明顯，可能與本研究治療過程中僅關注FPG變化，而忽視了對餐后血糖的控制，致使HbA1c降低不明顯。再者2型糖尿病患者以胰島素缺乏和(或)胰島素抵抗所致，而胰島素抵抗是導致脂代謝紊亂的中心環節[13]，其可使體內脂質代謝有關的脂蛋白酯酶及肝脂酶的活性發生變化，引起血脂特別是三酰甘油的異常，從而引起高三酰甘油血癥。高密度脂蛋白降低的原因，是由于富含三酰甘油的脂蛋白經膽固醇酯轉運蛋白與高密度脂蛋白顆粒中膽固醇交換而降低了高密度脂蛋白。而糖尿病胰島素缺乏和(或)胰島素不可能通過治療得以完全控制，可能使得治療前后血脂異常長期存在。也許通過控制血糖，改善胰島素抵抗可能會減輕血脂異常，從而減少DN的發生、發展。

有報道指出，復方丹參滴丸可能是通過調節HDL-C來抑制或延緩動脈粥樣硬化的形成[14]。本研究中丹參組患者在第7年時血HDL-C水平較入組時明顯升高(P<0.05)，而 TG 水平較入組時降低。

總之，本研究發現服用復方丹參滴丸患者隨著發病時間延長UAER增長減慢(與對照組比較P<0.05)，且DN發病率較對照組明顯減低，因而可以推測復方丹參滴丸可能對糖尿病腎臟有直接保護作用。

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(2014-01-21收稿 2014-03-17修回)

(責任編輯 武建虎)

EffectofCompoundDanshenDrippingPillsonurinaryalbuminexcretionrateinpatientswithtype2diabetesmellitus

MA Rongwei, YAO Yuan, LIU Tai, ZHANG Cha, GAO Lei, DU Weiqi, LI Ya, and LI Sujuan, 1.First Department of Internal Medicine, 2.Medical Department of Hebei Provincial Corps Hospital; 3.Section of Health, Hebei Provincial Corps, Chinese People’s Armed Police Forces, Shijiazhuang 050081, China

ObjectiveTo investigate the effect of Compound Danshen Dripping Pills on type 2 diabetic patients with urinary ablumin excretion rate.Methods68 patients were recruited between May and December 2005 from courtyard outpatients and hospitalized patients, who did not take hypoglycemic drugs. Followed up for 7 years, these patients were randomly divided into two groups: saline group blood glucose, blood pressure, blood lipid control group (35 cases), Danshen group in the saline group on the basis of Compound Danshen Dripping Pills (33 cases). During treatment urinary albumin excretion rate, and the relationships between glycosylated hemoglobin, blood lipids, blood pressure were investigated.Results(1) After five years, and 7 years of treatment, total cholesterol was significantly lowered compared with before(P<0.05), low density lipoprotein saline group after 5 years of treatment compared with before treatment was significantly reduced(P<0.05). In the Danshen group after 7 years of treatment, high density lipoprotein, triglyceride and before treatment were significantly different(P<0.05), But in the two groups of patients before and after 7 years, the average blood glucose, glycosylated hemoglobin, blood pressure and blood lipid levels were not statistically different compared with the same period. (2) In the two groups, urinary albumin excretion rates were increased, 5 years, 7 years after, in the two groups as compared with that before treatment, differences were significant (P<0.001). (3) In the two groups, diabetic nephropathy patients all increased, but the incidence rate in Danshen group was lower than that in control group(10.0%vs33.3%,P<0.05).ConclusionsCompound Danshen dripping pills therapy can retard the occurrence and development of diabetic nephropathy.

Compound Danshen Dripping Pills; type 2 diabetes mellitus; urinary albumin excretion rate

馬榮煒，本科學歷，副主任醫師，E-mail：baggio3606@sina.com

050081石家莊, 武警河北總隊醫院:1.內一科,2.醫務處;3.050081石家莊, 武警河北總隊衛生處

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