腦轉移瘤放射治療策略分析

趙宇，張映輝，郭紅玉

(1.綿陽市腫瘤醫院腫瘤科；2.綿陽市第三人民醫院腫瘤中心，四川 綿陽 621000)

腦轉移是很多惡性腫瘤的晚期表現之一，約有50%的惡性腫瘤患者在其生存期內會發生腦轉移，隨著MRI的廣泛使用，小轉移病灶檢出率增高，多發腦轉移發生率高達60%～75%[1]。多發腦轉移多以放射治療為主，而不同放療方式選擇可能對腦轉移瘤患者的療效及預后產生影響。本文選擇2004年至2012年收治的239例腦轉移瘤患者，回顧性分析不同放療方式的療效及預后影響，為臨床提供合理放射治療策略

1 材料與方法

1.1 臨床資料

原發惡性腫瘤病理學確診，239例經影像學(CT和/或MRI)診斷為腦轉移瘤，并具有增強MRI掃描的影像學資料；男性146例，女性94例；年齡37～81歲，中位年齡67歲；原發腫瘤來源：肺癌142例，乳腺癌32例，食管癌22例，鼻咽癌19例，結腸癌15例，前列腺癌4例，腎癌2例，肝癌2例，皮膚病癌1例；腦轉移灶數目：單發灶17例，病灶數>10個53例，病灶數2～10個169例；統計病灶數≤10個186例患者，共642個病灶。

1.2 治療方法

全腦照射(WBRT)采用西門子加速器6MvX線兩側平行對穿野照射全腦，中心平面劑量30～40 GY/10～20 F/2～4 W；立體定向分次放射治療(SRT)：CREAT系統，中等劑量分割非共面照射，邊緣80%劑量線，參考劑量為4～9 Gy/F，TD18～42 Gy；立體定向放射外科(SRS)：MASEP旋轉式伽瑪刀，單次大劑量照射，45%～60%劑量線，邊緣參考劑量16～30 Gy；放射治療期間患者予20%甘露醇125～250 mL加地塞米松5～10 mg靜滴，依據癥狀確定用藥時間和劑量。

239例患者接受SRT+WBRT治療77例，其中單發灶4例；接受SRS+WBRT治療82例，其中單發灶6例；接受單純SRS治療34例，其中單發灶6例，病灶數>10個者12例，最多治療病灶17個，分2～3次完成；接受WBRT46例。

1．3 效果評價

治療后隨訪時間3～40個月，近期主要觀察治療耐受性、局部控制和臨床癥狀改善情況，終點觀察中位生存期(MST)和1、2、3年生存率。

1．4 統計學分析

采用SPSS12.0統計軟件包分析處理。有效率比較用fisher確切概率法進行檢驗，中位生存期用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

WBRT組1年生存率為17.4%，無2年生存。其余三組1年生存率分別為40.3%、39.0%和44.1%，均較WBRT組高。WBRT組中位生存時間3.2個月，顯著低于SRS/SRT+WBRT組及SRS單獨治療組，SRT+WBRT組與SRS+WBRT組中位生存期分別是11.3個月和10.8個月，中位生存期比較無統計學差異(P=0.84)。SRS單獨治療組中位生存9.2個月，與SRS+WBRT組中位生存期10.8個月比較，并未體現出聯合WBRT在延長患者生存上存在優勢(P=0.32)，見表1。

表1 各組生存情況比較

局部控制和臨床癥狀改善情況：治療后3個月有影像學資料者84例，共治療病灶244個，完全消失77個，縮小或無變化132個，局部有效率為85.7%，但有11例患者出現新病灶。臨床有明顯肢體運動或感覺障礙者43例，治療后26例明顯改善。

放射耐受性及副反應：SRS/SRT+WBRT組及SRS單獨治療組全組完成治療，WBRT組有3例未達預定劑量。無明顯因治療原因導致水腫加重或臨床癥狀加重，生存期2年以上患者24例，9例表述記憶明顯減退，其中包括2例接受SRT+WBRT患者存在明顯的認知障礙。

3 討論

腦轉移性腫瘤中，肺癌具有早期血道或淋巴道轉移及嗜神經的特征而居首，報導來源于肺者占18%～64%，其次是乳腺腫瘤(15%)及其他部位的腫瘤[2]，本組肺癌患者占59.4%，乳腺癌患者占13.4%，川西北地區為食管癌的高發區，故本組病例食管癌患者占9.2%。

全腦照射(WBRT)是肺癌腦轉移的常用方法，可使患者臨床癥狀減輕或暫時緩解，有效率為60%～82%，其中以60鈷機完成的WBRT在我國很多地區沿用至今[3]，但WBRT劑量遠低于腫瘤致死量，局部控制不滿意，預后差。顱內再發是轉移瘤的固有特性，研究[4]發現單發腦轉移瘤中13%的病人可出現新的顱內轉移灶，而4～5個病灶的病人則100%出現，WBRT能減少局部新發腦轉移的發生。照射總劑量與腦轉移放射治療局部控制率呈正相關，立體定向放射外科或立體定向放射治療(SRS或SRT)通過窄束聚焦的方式提高局部放射劑量，同時有效保護周圍正常組織而改善預后，從而使SRT/SRS+WBRT成為治療腦轉移瘤較為推崇的方案。本組中SRT+WBRT組與SRS+WBRT組中位生存期分別為11.3和10.8個月，生存期與以往報導[5]相似且明顯優于WBRT。聯合WBRT治療的理論依據在于消滅現有影像學手段不能檢測到的微小轉移瘤(即亞臨床病灶)，減少新病灶發生，從而提高此類患者的生存率，聯合WBRT是否能顯著改善此類患者的生存預后呢?Kondziolka等[5]對病灶數目1～3個腦轉移瘤患者設計了隨機前瞻性臨床試驗，比較SRT/SRS+WBRT與SRT/SRS，結果僅提高了局控率而對生存期無明顯影響，未發現聯合WBRT有明顯生存優勢。

SRS因缺乏腫瘤放射生物學和分割等效劑量的基礎研究，劑量受瘤體積的限制，從而更加推崇物理劑量分布優越、中等劑量分割的SRT，符合惡性腫瘤分次治療的放射生物學原則，遺憾的是SRT未能獲得更好的局部控制和生存期延長。相反，Andrews[6]試驗還證明腦轉移瘤患者SRS+WBRT有較好的局部控制和生存質量改善。Jawahar等[7]及Bhatnagar等[8]也分別報道了多發腦轉移瘤患者SRS的生存獲益。提高局部控制降低腦轉移瘤的直接致死率，保護腦正常功能及獲益于治療的腦功能恢復，SRS是否比SRT更有優勢目前尚無放射生物學佐證。SRT治療周期長會影響生存期本來很短的腦轉移瘤患者，故美國神經外科醫師協會(AANS)公布SRS+WBRT更能提高腦轉移瘤患者的生存率。WBRT的“輻射誘導的癡呆”和認知功能障礙，許多學者對SRS常規聯合WBRT的必要性提出質疑，M.D.Anderson癌癥中心開展對認知功能研究顯示：WBRT有較高的認知功能下降風險，若不能延長患者生存，不建議聯合WBRT。

對于廣泛顱內轉移患者，WBRT仍被認為是合理的姑息手段，SRS是否對生存有益？Sneed等[9]報道一組282例多發腦轉移瘤，SRS的平均生存期為8.7個月，與WBRT相比生存期延長且生存質量較好，但低于轉移灶數少的患者(平均生存期為13個月[10])，國內學者[11-13]認為SRS也可用來治療含10個或以上的腦轉移瘤，AANS公布單純SRS治療腦轉移瘤能夠獲得與SRS+WBRT相近的生存率，且SRS對于存在3個以上腦轉移瘤的患者的生存受益更好。對于轉移瘤數量多，分布廣且散在的病人來說，多次、多靶點的治療會導致病灶周圍正常腦組織輻射劑量疊加，而有更高的治療后腦組織水腫、脫髓鞘及血管和反應性膠質增生的發生率，只是放射損傷發生時間較晚，相對于有限的生存期尚來不及表現。

因此，作者認為對于新發1～3個腦轉移瘤患者應推薦SRS作為初始治療，聯合WBRT可降低顱內治療失敗率，對顱外腫瘤控制好，預期生存時間長的患者更有意義。在多發的腦轉移瘤姑息治療選擇策略中，SRS雖無個體的量化標準，但也可能使患者有良好的生存獲益。

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