硼中子俘獲治癌的技術(shù)進(jìn)展及關(guān)鍵問題＊①

江海燕

（合肥工業(yè)大學(xué)電子科學(xué)與應(yīng)用物理學(xué)院 安徽 合肥 2300 09 ）

儲德林

（解放軍陸軍軍官學(xué)院應(yīng)用物理研究所 安徽 合肥 2300 31 ）

1 引言

硼中子俘獲治療（Boron Neutron Capture Therapy，BNCT）概念首先由美國生物物理學(xué)家Locher于1936 年提出，其原理為［1］，將10B結(jié)合到L－對硼酰基苯丙氨酸（BPA）或巰基十二硼烷二鈉鹽（BSH）中形成無放射性的親腫瘤含硼化合物，注入患者體內(nèi)后，該含硼化合物特異濃集在腫瘤內(nèi)．然后，用中子束照射該腫瘤部位，腫瘤細(xì)胞因富集了含硼藥物，熱中子被10B原子核俘獲，生成一個不穩(wěn)定的復(fù)合核11B，11B再自發(fā)分裂成一個動能為1．78 MeV的α粒子和一個動能為1．01 MeV的7L i反沖原子核（反應(yīng)截面為6．3%）；或者一個動能為1．47 MeV的α粒子和一個動能為0．84 MeV的7L i反沖原子核并且發(fā)射一個能量為0．48 MeV的光子（反應(yīng)截面為93 ．7%）．其反應(yīng)式為

10B＋nth→11B→7L i（1．01 MeV）＋

4He（1．78 MeV） 6．3%

10B＋nth→11B→7L i（0．84 MeV）＋

4He（1．47 MeV）＋γ（0．48 MeV） 93 ．7%

因所釋放的7L i及α粒子的能量較高，具有高線性能量轉(zhuǎn)換（L E T）和低氧增強(qiáng)比的特性，故可有效地殺死腫瘤細(xì)胞，使被破壞的腫瘤細(xì)胞難以修復(fù)．而目前采用較多的放療手段（X射線、γ射線、電子和快中子等），在不加人為調(diào)制的情況下，人體組織內(nèi)劑量分布隨深度呈指數(shù)衰減，因此，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時，處在射線通道上的健康組織同樣會受到較大損傷．同常規(guī)放療手段相比，BNCT療法具有獨特的優(yōu)勢：

（1）中子的電中性使其穿透性比質(zhì)子和重離子強(qiáng)，容易實現(xiàn)深部癌癥治療，其造價和使用成本低廉，與質(zhì)子和重離子治療機(jī)相比不到．

（2）發(fā)揮治療作用的α粒子和L i離子，具有局域性好的特點，在組織內(nèi)的射程約10 μm，相當(dāng)于一個細(xì)胞直徑范圍，故只能殺死單個腫瘤細(xì)胞，而對周圍正常細(xì)胞基本無影響，從而，在細(xì)胞水平上達(dá)到了保護(hù)周圍健康組織的目的．

（3）含硼藥物可以在細(xì)胞水平上選擇腫瘤和非腫瘤細(xì)胞，治療過程對正常細(xì)胞的傷害被降到最低，極大地提高了BNCT治療惡性腫瘤的效率．

（4）依賴今后放療藥物的發(fā)展，BNCT對無原發(fā)性惡性腫瘤也有潛在的治療能力．

2 BNCT技術(shù)進(jìn)展回顧

盡管硼中子俘獲治療BNCT概念從提出迄今接近80 年了，但限于當(dāng)時的技術(shù)條件和對治療原理的理解尚不透徹，臨床進(jìn)展十分緩慢．20 世紀(jì)50 年代實施了首例N C T臨床試治；70 年代，由于改進(jìn)了硼藥物的性能以及解決了熱中子源的問題，BNCT治療效果有了顯著提高，使其進(jìn)入臨床試治階段；80 年代后期，日本醫(yī)學(xué)界采用外科手術(shù)和BNCT相結(jié)合的方法治療惡性腦腫瘤，5年存活率高達(dá)40 %［2］；90 年代，美國的Coderre等人用BPA藥物治療9例神經(jīng)膠質(zhì)瘤患鼠取得非常理想的效果［3］．當(dāng)前，世界上有美國、日本、芬蘭、荷蘭、澳大利亞等國的學(xué)者在開展BNCT的研究，其中美國和日本的研究開展最有成效，相繼做過上百例的臨床試驗．在臨床軟件開發(fā)方面，美國已成功研制基于Monte Carlo方法的MacNCTplan，SERA，SRIM 等程序．

2008 年第13 屆國際中子俘獲療法治癌大會上，大會主席、意大利巴維亞大學(xué)外科系教授A．Zonta在開幕致詞中宣告，“今日，BNCT對頭與頸部復(fù)發(fā)性癌、皮膚黑素瘤，以及擴(kuò)散性的肝臟轉(zhuǎn)移癌等病例而論，似乎是唯一的選擇．BNCT確實到了一個新階段”［4］．這個新階段意味著BNCT已由臨床研究與試治逐步發(fā)展到常規(guī)治療的終極階段．目前該療法主要用于腦瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和皮膚淺層的黑色素瘤等的治療，并取得了外科手術(shù)、化學(xué)治療、常規(guī)放療等難以比擬的療效，具有廣闊的發(fā)展空間．

3 BNCT技術(shù)突破的關(guān)鍵問題

為實現(xiàn)BNCT技術(shù)從臨床試治到常規(guī)治療的終極一躍，還需要解決3個方面的關(guān)鍵問題，即適合臨床應(yīng)用的中子源、含硼藥物以及三維劑量的精確計算．

3．1 設(shè)計合適的中子源

BNCT技術(shù)對中子束的要求：（1）中子通量達(dá)到109c m－2·s－1；（2）中子能量足以到達(dá)腫瘤部位．目前，滿足醫(yī)學(xué)要求的中子源在原子核裂變反應(yīng)堆中可以找到，不僅成本較高，而且還需考慮安全性和可操作性等問題．利用中子加速器產(chǎn)生的中子束很難達(dá)到109c m－2·s－1的通量要求，同時中子束（包括快中子和γ射線等）的污染也不容忽視．如果能用安全、輕便、小型化的加速器生產(chǎn)出適合BNCT的中子束源，則可較快臨床普及BNCT技術(shù)．

隨著科學(xué)的發(fā)展和技術(shù)的進(jìn)步，2010 年初，在北京建成了世界首座30 kW BNCT專用核反應(yīng)堆中子源裝置（I HN I－1）［5］．這套裝置以相當(dāng)于一套高檔醫(yī)療影像診斷儀的適中價格，歷時兩年就能在醫(yī)療中心建成，并可由醫(yī)師自行操控與運作．I HN I－1配備2條不同能域的照射束裝置，既可進(jìn)行小動物實驗，也可開展對人體淺表腫瘤以及較深臟器病灶的照射．I HN I－1裝置的建成，拓展了BNCT的治療場所，除了可以設(shè)置在國家核研究中心外，也可在較發(fā)達(dá)的省、市醫(yī)院內(nèi)設(shè)置，能在較廣范圍內(nèi)方便地開展BNCT治療．

3．2 研發(fā)高效的含硼藥物

BNCT技術(shù)有效實施的前提是先將含硼藥物注入患者體內(nèi)，以期10B在腫瘤細(xì)胞內(nèi)特異濃集，為后續(xù)中子束照射打下基礎(chǔ)．理想的含硼藥物應(yīng)滿足以下基本要求［6］：

（1）臨床劑量下無毒性呈現(xiàn)；

（2）在腫瘤組織內(nèi)，10B富集度至少達(dá)到20 ～30 μg／g；

（3）10B在腫瘤組織內(nèi)應(yīng)特異濃集，腫瘤組織濃度與正常組織中濃度之比應(yīng)至少達(dá)到3∶1，甚至可達(dá)到10 ∶1；

（4）含硼藥物能在腫瘤組織中穩(wěn)定停留，在血液中則隨循環(huán)過程快速排出體外；

（5）水溶性好，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定．

目前，被美國F D A組織批準(zhǔn)用于臨床試治的含硼藥物僅有兩種，即一種是氨基酸的衍生物，醫(yī)學(xué)名為二羧硼基苯丙氨酸BPA，另一種是多面體硼烷，醫(yī)學(xué)名為巰基硼籠化物BSH．盡管二者對某些癌癥具有一定的臨床效果，如BPA用于黑素瘤、頭頸部腫瘤，以及擴(kuò)散性的肝轉(zhuǎn)移腫瘤上展示過出色的功效，而且BSH與BPA的聯(lián)合使用，在延長腦膠質(zhì)瘤患者的存活期上效果明顯，但作為BNCT技術(shù)的一個關(guān)鍵突破環(huán)節(jié)而言，其效果離要求還相差甚遠(yuǎn)．為切實提高BNCT的試治效果，尚需各國藥物學(xué)家和化學(xué)家不斷改進(jìn)、更新與創(chuàng)造新型含硼藥物．

3．3 精確計算組織中三維劑量分布

為實現(xiàn)精確放療，在期待中子源和藥物取得重大突破的同時，還需解決最后一個關(guān)鍵問題，即輻射劑量計算問題．精確計算載能粒子在細(xì)胞和亞細(xì)胞水平上的微觀劑量分布，是改善BNCT療效的重要環(huán)節(jié)，如果能夠理解和量化BNCT的微劑量問題，就可以理解俘獲反應(yīng)的輻射生物學(xué)效應(yīng)，進(jìn)而可預(yù)測不同靶的相對效力，為實施BNCT所需準(zhǔn)確的劑量分布提供劑量學(xué)依據(jù)．

由于實驗設(shè)備及技術(shù)手段的制約，對于載能離子在細(xì)胞和亞細(xì)胞水平上的微觀作用過程，目前還不能精確地觀察及測量，這已成為BNCT研究與臨床應(yīng)用中的瓶頸．為突破現(xiàn)狀，國內(nèi)外學(xué)者普遍借助先進(jìn)的計算機(jī)技術(shù)，通過建立精確的人體細(xì)胞模型，采用Monte Carlo模擬方法如MCNP，MCDB等程序精確模擬BNCT中載能離子與細(xì)胞相互作用的原初物理過程［7］．筆者曾采用S R I M程序模擬計算了載能粒子在人體細(xì)胞內(nèi)的輸運過程［8，9］，給出了α粒子在細(xì)胞內(nèi)的射程分布、徑跡結(jié)構(gòu)及目標(biāo)靶損傷情況，也模擬分析了主要載能粒子在細(xì)胞中能量沉積和細(xì)胞損傷與存活情況，為BNCT的微劑量研究和臨床實踐提供了一定的科學(xué)依據(jù)．

4 結(jié)束語

BNCT治療腫瘤的療效取決于理想的中子源、硼化合物對腫瘤組織的高度選擇性和親合性以及精確的照射劑量控制．雖然在治療膠質(zhì)瘤和黑色素瘤中取得一定的成績，但仍存在許多問題，其中最突出的是硼化合物的腫瘤靶向特異性不夠，與腫瘤細(xì)胞親合性不足，此外，中子束能量較低導(dǎo)致穿透力較弱．有研究者正致力于超熱中子及快中子的研究，以滿足深部腫瘤治療的需要．隨著研究的深入和技術(shù)的逐步完善，BNCT技術(shù)必將在腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮重要的作用．

1 張曉峰，袁樹斌，雷進(jìn)，等．硼中子俘獲治療．中華神經(jīng)外科雜志，1999 ，15 ：257 ～258

2 Y．Hatanaka and Y．Nakagawa，Chinical results oflong－surviving brain tumor patients who underwentboron neutron capture therapy， Int．J．RadiationOncology Biol．phys．1994，pp1061

Coderre JA，et al．Neutron capture therapy of the 9Lgliosarcoma using the p－boronophenylalaanine－fructose，Int．J．Radiation Oncology Biol．phys．1994，pp643

4 Aris Zonta，BNCT：A New Option Against Cancer，President′s Address．Proc．13th International Congresson NCT，F(xiàn)lorence，2－7Nov．，2008：5～6

5 周永茂．邁入新世紀(jì)的硼中子俘獲療法（BNCT）．中國工程科學(xué)，2012 ，14 （8）：4～13

6 周永茂．硼中子俘獲療法中的硼濃度探測．現(xiàn)代科學(xué)儀器，2010 ，14 （4）：7～12

7 李剛，鄧力，等．BNCT治療規(guī)劃系統(tǒng)MC D B算法及測試．計算物理，2012 ，29 （5）：721 ～726

8 江海燕，吳宜燦．BNCT中載能粒子對腫瘤細(xì)胞損傷效應(yīng)的 Monte Carlo模擬及分析．核技術(shù)，2004 ，27 （9）：687 ～692

9 江海燕，吳宜燦，等．α粒子對人體癌細(xì)胞損傷過程的蒙特卡羅模擬及分析．物理，2004 ，33 （9）：652 ～656