傳統中藥對阿爾茨海默病干預作用的研究進展

王濤濤，程 娟綜述姚余有 審校

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)主要臨床表現為記憶、運動、語言功能等方面的進行性損傷，主要病理特征為海馬、皮質等組織出現選擇性神經元丟失和變性、大量淀粉樣斑塊(senile plaques，SP)和富含tau蛋白的神經纖維纏結(neurofibrillary tangles，NFTs)。隨著我國人口老齡化進程加劇，AD患病率逐年上升。近年來，越來越多的學者致力于利用實驗和臨床手段研究傳統中藥對AD的防治作用，尋找防治AD的安全有效途徑。現將近5年來傳統中藥及復方制劑對AD干預作用的研究進展做一綜述。

1 AD的發病機制和 β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)

AD發病機制十分復雜，其發病機制學說有多種，主要包括Aβ級聯學說、tau蛋白學說、遺傳因素學說、神經細胞膜代謝功能異常學說、慢性炎癥學說和氧自由基導致的神經退行性病變學說等。其中Aβ毒性學說在目前AD致病機制中占主導地位［1］。近年來，有研究［2］表明，Aβ沉積是AD發病的中心環節，Aβ神經毒性作用是多種因素導致AD發病的共同通路。Aβ是AD患者腦內淀粉樣斑塊(senile plaques，SP)的主要成分，是淀粉樣前體蛋白(amyloid protein precursor，APP)的代謝產物［3］。APP 在體內存在兩種水解途徑，一是在α分泌酶作用下裂解生成無毒性、可溶的APP-α蛋白，在正常機體中，起到保護神經元、抗氧化和參與損傷修復等作用;二是經β和γ分泌酶作用產生Aβ，Aβ聚集為淀粉樣斑塊后會引發神經毒性作用，誘導神經元細胞死亡，從而導致AD的發生。

2 中藥對AD干預作用的實驗研究

中藥對AD的治療研究主要從實驗室和臨床兩個方面開展。AD動物模型和細胞模型是實驗室研究中的主要手段。可模擬AD的模型有很多，近幾年Aβ和轉基因模型成為重點研制方向，其基本模擬了AD學習記憶能力減退、膠質細胞炎性反應和SP等病理學特征，是公認的較好模型。

2.1 單味中藥及其提取物對Aβ和轉基因動物模型影響的研究 雷公藤是衛矛科植物雷公藤的根，Dhanasekaran et al［4］利用 APP 小鼠模型證實，雷公藤提取物可通過降低小鼠腦內Aβ和SP水平來減緩神經退行性變化。雷公藤氯內酯醇是從雷公藤中分離出來的單體成分，陳龍飛 等［5］發現其可抑制AD大鼠腦內一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)的過度表達及一氧化氮的過度產生，減輕神經炎癥，保護神經元。銀杏葉提取物含有多種活性成分，研究［6］證明銀杏葉提取物可通過增強核轉錄因子c-Rel及抗凋亡蛋白Bcl-xL表達抑制海馬神經元凋亡和改善AD大鼠學習記憶能力。研究［7］表明銀杏內酯B亦有拮抗Aβ引起的海馬神經元細胞凋亡的作用。人參皂苷Rg1是傳統中藥人參根莖的提取物，研究［8－9］表明人參皂苷Rg1能顯著改善轉基因AD大鼠空間學習記憶力，通過調節APP代謝過程和降低AD大鼠腦內Aβ沉積改善神經元細胞病理改變。人參皂苷Rg2與Rg1分子結構相似，武聰等［10］研究證明Rg2對AD大鼠海馬神經元結構和突觸素表達均有保護作用。石杉堿甲是從中草藥千層塔中分離得到的一種生物堿單體，Ratia et al［11］利用AD小鼠模型證實石杉堿甲可通過激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)/促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路和增加糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase3β，GSK3β)磷酸化水平，來改善小鼠的認知能力。利用APP/γ-分泌酶轉基因小鼠模型發現，石杉堿甲也可通過抑制由Aβ引起的小鼠大腦中ATP下降和線粒體腫脹來起到保護神經的作用［12］。此外，Ishrat et al［13］發現姜黃素可明顯改善AD大鼠的認知能力缺陷。紅景天提取物可促進AD大鼠受損神經修復和降低海馬組織內氧化逆境程度［14］。芍藥醇能減輕Aβ引起的海馬病理損傷和腦皮質細胞凋亡，改善AD大鼠學習記憶能力［15］。三七提取物黃酮苷通過抑制半胱天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)激活和Aβ聚集，抑制細胞凋亡［16］。總之，單味中藥在動物模型上對AD的干預作用機制主要涉及降低Aβ和SP水平、抑制Caspase-3激活和氧化應激程度、增強Bcl-xL表達及激活PKC/MAPK信號通路。

2.2 單味中藥及其提取物對細胞模型影響的研究

單味中藥及其提取物對細胞模型影響的研究報道很多，現將效應顯著或機制確切的代表性研究報道做一總結。Wang et al［17］研究發現，姜黃素通過抑制環氧合酶-2(cyclooxygenase，COX-2)和膠質纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)表達、增強過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ)表達和抑制核轉錄因子NF-κB移位減輕Aβ引起的星形膠質細胞炎癥反應。Lv et al［18］利用COS-7細胞模型證實，志遠可顯著降低Aβ分泌和抑制APP分裂酶活性。紅景天苷對Aβ作用于人神經母細胞瘤細胞(SHSY5Y)引起的氧化應激有保護效應，其機制涉及誘導多種抗氧化酶，下調促凋亡蛋白 Bax和抑制MAPK磷酸化［19］。黃連素可保護雙氧水誘導的PC12細胞凋亡［20］。總之，單味中藥在細胞模型上對AD的干預作用機制主要涉及抑制COX-2和GFAP表達及 Aβ分泌和 APP分裂酶活性、增強PPARγ表達和下調Bax表達。

3 復方制劑對AD干預作用的實驗研究

3.1 腦益康 主要由何首烏、知母和石菖蒲等組成，可通過增強AD大鼠額葉皮質中膽堿乙酰基轉移酶(choline acetyltransferase，ChAT)和蛋白磷酸酯酶2A(protein phosphatase 2A，PP2A)的表達及抑制Caspase-3和GSK3β的表達，減輕 AD大鼠tau蛋白的過度磷酸化［21］。

3.2 復方參歸湯 主要由枸杞、巴戟天、丹參、天竹黃和冰片等組成。實驗證實復方參歸湯可顯著改善AD小鼠學習記憶能力，明顯降低血清中乙酰膽堿酯酶(acetylcholin esterase，AchE)活性［22］。

3.3 清心開竅方 由生地、麥冬、白芍、石斛、丹皮、茯神、苦參、陳皮、知母和石菖蒲組成。研究［23］顯示清心開竅方能顯著改善AD大鼠學習記憶和空間探索能力，降低大腦皮層和海馬中Aβ及APP水平和下調Bax及上調Bcl-2表達。

3.4 益氣聰明湯 主要由黃耆、人參、葛根、蔓荊子、白芍﹑黃柏、升麻和炙甘草組成。Yeh et al［24］利用被動回避和水迷宮測試證實，益氣聰明湯可通過增加乙酰膽堿和降低Aβ水平改善Aβ誘導的大鼠學習記憶缺陷。

3.5 GEPT GEPT為人參、淫羊藿、志遠和郁金組成的復合中藥提取物，可抑制γ分泌酶活性、提高胰島素降解酶和腦啡肽酶活力，降低APP轉基因小鼠海馬中Aβ水平［25］。綜上所述，復方制劑為治療AD提供了可能的探索方向。

4 復方制劑對AD治療作用的臨床研究

4.1 補腎填髓湯 吳之煌 等［26］運用自擬補腎填髓湯(基本組成為山萸肉、首烏、枸杞子、巴戟肉、肉蓯蓉、天麻、生龍牡、鉤藤、白芍、龜板、酸棗仁、遠志、百合、菖蒲和郁金)治療AD患者30例，對照組30例給予口服尼麥角林治療，療程結束后評價長谷川氏癡呆修改量表(HDS)、簡易精神狀態量表(MMSE)、日常生活功能量表(ADL)評分和臨床療效，結果顯示治療組HDS、MMSE及ADL的量表積分均優于對照組，說明中醫補腎益髓法治療可能優于西藥。

4.2 人參養榮湯 曹利民 等［27］運用人參養榮湯(基本組成為黃芪、當歸、桂心、炙甘草、橘皮、白術、紅參、白芍、熟地黃、五味子、茯苓和遠志)治療AD 45例，對照組40例應用石杉堿甲，結果顯示人參養榮湯能使認知功能MMSE評分明顯提高，癡呆程度評分(CDR)、ADL評分比對照組顯著降低。

4.3 補肝腎活血通竅湯 徐光華［28］采用補肝腎活血通竅湯(基本組成:何首烏、女貞、子墨旱蓮、桑葉、桑椹、杜仲、菟絲子、懷牛膝、金櫻子、黑芝麻、豨薟草、忍冬藤和生黃)觀察治療AD的療效，對照組服用腦復康片(吡拉西坦)，結果發現治療組療效明顯優于對照組。

4.4 復方何首烏浸膏 陳烈 等［29］應用復方何首烏浸膏(由何首烏、黃精、巴戟天、當歸、益智仁、銀杏葉和石菖蒲等制成)治療AD 120例，中藥對照組69例采用單藥何首烏浸膏治療，西藥對照組29例應用腦復康片治療，比較MMSE、ADL評分及臨床療效。結果發現復方何首烏治療組MMSE、ADL評分和總有效率均明顯優于中藥與西藥對照組。說明復方何首烏浸膏治療AD的療效優于單味中藥何首烏和西藥腦復康。

4.5 抵當湯加減方 王康鋒 等［30］利用抵當湯加減方治療AD 30例，對照組30例予使用多奈哌齊，分析MMSE積分和AD評定量表 －認知項目(ADAS-cog)評分。結果顯示抵當湯加減方治療組總有效率達80%，明顯優于對照組，且治療組ADAS-cog評分較治療前有很大程度升高，而對照組較治療前下降。從本節所述得出，復方中藥治療AD較西藥治療可能有一定優勢。

5 結語與展望

AD病因復雜，發病過程涉及多個環節，目前國內外尚無根治的藥物。現國內外學者已研制出多種西藥應用于臨床，主要用于延緩AD病程的發展，但效果欠佳。由于西藥治療AD靶點單一，可能難以取得理想的治療效果，且長期使用西藥不良反應明顯，這些因素都制約了西藥在AD治療上的突破。傳統中藥從整體出發，在多個發病機制中都顯示出干預作用，在防治AD的實驗室研究和臨床應用上均已取得一定進展。因此，有待于進一步研究AD的發病機制和傳統中藥的藥理作用，從而有針對性的發揮傳統中藥的防治優勢。

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