老年阻塞睡性眠呼吸暫停低通氣綜合征發病機制的研究進展

魏丁 王蓓

老年阻塞睡性眠呼吸暫停低通氣綜合征發病機制的研究進展

魏丁 王蓓

王蓓 教授

睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（sleep apnea hypopnea syndrome，SAHS）主要是指睡眠過程中由于上氣道完全或部分阻塞和（或）呼吸中樞驅動降低導致的呼吸暫停和（或）低通氣，造成低氧血癥、高碳酸血癥及睡眠中斷的綜合征，臨床上最常見的類型為阻塞型（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS），但在老年患者中中樞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（central sleep apnea syndrome，CSAS）也極為常見。國外的流行病學調查顯示OSAHS患病率隨年齡增加而增加，＞65歲人群發病率高達20%～40%［1］。到目前為止，OS?AHS的發病機制尚不完全清楚，但已知它與年齡、性別、肥胖、上氣道解剖因素、遺傳因素、飲酒、吸煙及服用鎮靜藥物等多種危險因素相關，而對于老年人，上述危險因素的強度并未減弱，同時由于老年人獨有的生理特點，使老年OSAHS的發病機制具有獨特性，本文就老年OSAHS的發病機制作一綜述。

1 肥胖

目前已有多項研究證實，肥胖是老年OSAHS患者的一個重要危險因素，但隨著年齡的增長，其影響強度逐漸減弱［2］。在OSAHS患者中，肥胖極為常見，盡管肥胖不是這種疾病發展必不可少的因素，但通過觀察發現部分輕、中度OSAHS患者通過減肥治療后癥狀可消除，這一現象可證實肥胖是導致OSAHS的重要危險因素之一［3］。相關研究發現腹型肥胖比全身肥胖更易誘發OSAHS，而且在男性患者中更為明顯［4?5］。肥胖導致OSAHS的發病機制可能有以下幾方面：（1）脂肪組織的增加可導致呼吸道負荷的增加，上呼吸道肌肉中的脂肪組織沉積使上氣道內徑減小，從而導致咽腔狹窄。（2）咽側壁脂肪組織堆積使呼吸道的肌肉收縮能力下降，肌肉塌陷導致咽腔內徑減小，最終導致呼吸暫停或低通氣。

目前認為肥胖仍是老年OSAHS的一個強有力的危險因素，體質量指數（BMI）作為OSAHS的危險因素能一直影響到＞80歲的老年人，但對于年輕人，有預測危險因素作用的頸圍、腰圍、臀圍則在老年人中意義相對減弱。

2 解剖結構的異常

過去普遍認為老年SAHS是由于中樞系統病變引起的CSAS，但近年來的研究表明［2］，老年SAHS患者中仍以OSAHS多見，其可能原因是隨著年齡的增加，上氣道擴張肌的肌張力衰退、上氣道順應性減弱，這種老年特有的睡眠期間上氣道功能性塌陷變化，是老年SAHS特有的危險因素。此外鼻咽部腫瘤、淀粉樣變性等病變也可使老年人上氣道解剖結構發生異常，從而導致呼吸暫停或低通氣。

睡眠中上氣道的塌陷和閉合的重要原因是上氣道機械性狹窄，而上氣道機械性狹窄的病理學基礎是上氣道解剖結構的狹窄。上氣道任何部位或水平的狹窄均可導致睡眠呼吸暫停或低通氣的發生，其中咽部是最為好發的阻塞部位，上氣道塌陷部位也因睡眠分期和睡眠體位的不同而發生變化。上氣道閉合和塌陷的力學基礎是上氣道狹窄時氣道內氣流加速和跨腔壓增大［6］。

此外尚有研究報道通過組織活檢的方法證實在OSAHS患者和對照組之間，舌體、下頜的肌肉組成成分存在差異，在OSAHS患者中肌纖維Ⅰ的成分減少，而肌纖維Ⅱ增多［3］。在動物模型中也發現同樣的結果，重復的低氧環境可導致這種肌原性的變化［7?10］，與對照組相比，這些肌纖維組成成分的變化使OSAHS患者的舌體及下頜肌肉在運動后恢復速度慢，且易產生肌肉疲勞［11］。盡管目前仍沒有令人信服的證據表明肌肉疲勞在呼吸暫停及低通氣發病機制中發揮重要的作用，但仍有學者堅持認為其在OSAHS發病機制中是不可忽視的原因之一。

3 環路增益（loop gain）

3.1 環路增益 正常機體對呼吸節律的控制主要包括2部分：（1）清醒狀態下的呼吸控制主要依賴于行為控制系統；（2）睡眠時主要依賴于非行為控制系統（自主神經?代謝系統）對呼吸的調控，通過負反饋調節機制進行呼吸調節，這種通氣功能的調節機制可視為閉合的環路。早在20世紀80年代，環路增益就被用來描述這種通氣控制。環路增益是機體對呼吸紊亂的反應（過度通氣）和呼吸紊亂自身（即呼吸暫停或者呼吸淺慢）的比值［12］，如果比值＜1則呼吸功能紊亂所引起的反應小，通氣功能處于穩定狀態，如果比值＞1則通氣控制反應過大，通氣功能不穩定，引起二氧化碳分壓（PaCO2）被過度糾正，降至呼吸暫停閾值以下時可導致中樞型睡眠呼吸暫停。

環路增益主要包括3部分：控制增益（如通氣對CO2的反應）、效應增益（如血氣改變對通氣變化的反應）及反饋增益（即反饋信號到達控制器的速度），這三者分別代表呼吸調控中的不同作用因素，其中的任何一部分異常，都會導致通氣功能的不穩定［13?14］。

影響環路增益的因素有：（1）影響腦干神經系統的疾病：老年人動脈粥樣硬化、腦梗死、腦腫瘤、腦出血、腦干外傷、或其他感染性疾病均可導致睡眠時出現CSAS［2］；（2）在睡眠過程中，解剖結構的異常和呼吸運動神經元活性的下降，也可影響環路增益，進而影響通氣功能的穩定性［3］。

3.2 OSAHS與環路增益 Salloum等［15］研究發現，與對照組相比，OS?AHS組的控制增益更大（即通氣對CO2的反應更敏感），而2組間的呼吸暫停閾值和效應增益則無明顯差異。通過1月的持續正壓通氣（CPAP）治療后，OSAHS患者的控制增益減少，部分恢復至正常范圍，證實環路增益在OSAHS的發生中起一定的作用。

3.3 老年充血性心力衰竭（CHF）與環路增益理論 越來越多的研究表明［11］老年CHF患者多伴有CSAS，CSAS以交替出現重復發作的呼吸暫停和過度通氣為特征，表現為逐漸增強?逐漸減弱的潮式呼吸。CSAS發生過度通氣，導致動脈局部PaCO2降至呼吸暫停閾值以下，從而引起重復發作的睡眠呼吸暫停。CHF導致CSAS的機制可能有以下幾方面：（1）化學感受器的敏感性提高，使呼吸中樞對二氧化碳（CO2）的通氣反應增加［16］：CHF合并CSAS患者的交感神經?腎素?血管緊張素（RAS）系統激活，血和尿中去甲腎上腺素和腎上腺素都升高，雖然對心臟泵功能衰竭是一種代償作用，但由于兒茶酚胺類激素水平的升高使得化學感受器敏感性增強，從而導致呼吸中樞對高CO2的控制增益增加，環路增益比值＞1引發過度通氣，同時可直接引起頻繁覺醒，促使CO2水平降低。Jayaheri等［17］研究顯示：CHF合并CSAS的患者對CO2的敏感性比CHF不伴CSAS的患者明顯升高。（2）迷走神經活性增強：除化學感受器外，呼吸中樞還接受從迷走神經傳入的信號，迷走神經J?受體和C?纖維感受器在肺組織伸張時被激活。CHF伴發肺水腫時肺組織牽張，迷走神經感受器被激活，以及充血的肺組織氧氣彌散功能障礙等均會增加呼吸中樞的通氣反應，引起過度通氣使CO2分壓下降，當其低于呼吸暫停閾值時便可誘發呼吸暫停。（3）CHF合并CSAS患者的心輸出量降低：循環時間延長導致從肺到頸動脈體血中氣體壓力變化時間、傳導時間及過度通氣時間的延長。雖然循環時間延長不會直接引起中樞性睡眠呼吸暫停，但它可影響過度通氣持續的時間和潮氣量的增加率，間接導致呼吸暫停的發生。

4 覺醒閾值

4.1 老年人睡眠?覺醒周期 美國（sleep heart health study，SHHS）的研究顯示，隨著年齡的增長，睡眠?覺醒模式變的不穩定，其結構發生了明顯的變化，1期睡眠明顯增多，3、4期睡眠明顯減少，這種變化與異常的呼吸暫停低通氣指數（AHI）高發生率之間存在相關性。而短暫的覺醒在老年人中更為常見［2］，正常老年人的覺醒指數約為15次／h，而有睡眠障礙的老年人是正常老年人的2倍。年齡增長帶來的這種睡眠?覺醒周期的變化，會進一步導致周期性呼吸暫停，從而更容易出現睡眠呼吸障礙。

4.2 覺醒的機制 氣道堵塞引起覺醒的機制包括以下2個方面［2］：（1）化學感受器：OSAHS達到足夠的時間和程度，引起低氧血癥和高碳酸血癥，從而通過化學感受器引起覺醒。（2）機械感受器：短暫的氣道阻塞或狹窄亦可導致覺醒反應，提示在氣道阻塞或狹窄時吸氣動作本身就可能是導致覺醒反應的重要刺激，其可能是通過呼吸道內或附近的機械感受器介導發揮作用。在OSAHS患者中也發現膈肌疲勞可觸發覺醒。有學者探討了機械感受器和化學感受器在導致覺醒反應過程中的相互作用，結果提示，當有呼吸負荷存在時，較輕的缺氧刺激即可導致覺醒反應。

研究發現并不是所有的呼吸暫停終止均與覺醒有關，如果睡眠中上氣道肌肉肌電活動足以使氣道保持開放，則沒有覺醒，呼吸暫停也會終止，因此對于那些覺醒閾值較低的患者來說可以避免因頻繁覺醒而影響睡眠［18］。而且覺醒反應并不代表完全清醒，而是指睡眠深度的改變，從較深的睡眠時相轉為較淺的睡眠時相，或按常規的定義并未出現時相改變，而僅僅是在呼吸暫停終止時出現短暫的α波，即所謂的微覺醒。此外阻塞性呼吸暫停終止與皮層下覺醒反應關系更為密切。皮層下覺醒可在腦覺醒之前就出現，和交感活性有關，表現為血壓的短暫升高，心血管功能改變。微覺醒比標準腦電圖定義要短，更能提早反映體內環境的改變［2］。

5 上呼吸道肌肉的調控

近年來研究認識到在清醒狀態下，不管解剖結構如何變化，咽部擴張肌群均可保持上氣道的通暢。睡眠狀態時，如果神經調節和解剖結構可以保持平衡，那么也可以保持上氣道通暢。但是氣道對肌肉活動的依賴程度變動范圍很大，如果氣管橫截面積大則很少需要肌肉活動，反之則需要以肌肉活動來保持通暢。但OSAHS患者在睡眠時由于神經調節與解剖結構之間平衡失調，使上氣道通暢的調控發生變化，其涉及上氣道擴張肌群、神經肌肉代償和睡眠對咽肌激活和調控的影響。

在OSAHS患者的上呼吸道肌肉中，頦舌肌是目前研究最廣泛的肌肉［3］，通過對其肌電活動描述研究發現在清醒狀態下，它的神經支配較活躍，在睡眠狀態下，這種神經支配被縮減，從而導致氣道塌陷。目前一般認為正常人睡眠開始時會出現短暫的頦舌肌活力下降，對其肌肉活力的清醒刺激缺失，但一段時間后，頦舌肌活力恢復，即使在正常人中，在非快速眼動睡眠期時相頦舌肌的活力仍高于清醒時。睡眠時咽部擴張肌對CO2分壓升高的反應不一，某些肌（如腭帆張肌）活力消失，導致阻力增加和通氣降低，而其他肌群（頦舌肌）則產生反應。OSAHS患者睡眠中上氣道肌群的表現則相當不同，通常睡眠開始時，肌肉活力明顯消失（頦舌肌和腭帆張肌），產生呼吸暫停和呼吸變淺。在呼吸暫停整個過程，出現血氧分壓降低和血CO2分壓升高，肌肉活力上升，最終覺醒，伴有大量擴張肌活力增加，氣道重新暢通，該過程整夜不斷反復［2］，造成患者睡眠結構紊亂、睡眠片斷化。此外有研究報道睡眠呼吸暫停的發生還與咽腔擴張肌群同膈肌收縮的不同步、配合不協調有關［6］。

6 上氣道的開放與閉合

6.1 睡眠對上氣道的影響

OSAHS患者在清醒狀態下，主要依靠上氣道擴張肌吸氣相收縮活動增加和張力增高來保持氣道的通暢，而在睡眠狀態時，全身肌肉活動和神經肌肉反射均減弱，上氣道擴張肌的肌張力減低、上氣道腔內徑減小，咽腔壁順應性增加，從而使上氣道塌陷。睡眠狀態時OSAHS患者上氣道擴張肌對于胸腔負壓和氣道阻力增加的反射減弱或消失，快速眼動睡眠期更為明顯。由于上氣道開放力量降低或消失，在胸腔負壓作用下更容易發生塌陷和閉合。發生睡眠呼吸暫停和低通氣時，高氣道阻力、低氧和高CO2的刺激使呼吸肌收縮力明顯增強，無疑會大幅度增加胸內和上氣道的腔內負壓，促成上氣道塌陷。

6.2 上氣道的開放和閉合的影響因素 上氣道的開放和閉合主要是跨壁壓與管壁順應性相互作用的結果。上氣道的順應性是決定上氣道跨管腔壓的重要因素。OSAHS患者清醒狀態下上氣道具有正常或低于正常水平的順應性，即便存在有引起氣道塌陷的跨管腔壓作用，也不會引起氣道閉合。睡眠狀態下，狹窄的上氣道順應性增加，跨管腔壓增大，上氣道在高的跨管腔壓和吸氣負壓作用下極易閉合并發生呼吸暫停。而上氣道的順應性除了與上氣道擴張肌相關的神經肌肉因素有關外，上氣道的血流灌注狀態對上氣道的順應性也有影響［2］。管壁的順應性取決于管壁自身的張力，上氣道擴張肌收縮力減低或松弛會使管壁順應性增加，氣道趨向狹窄。環繞在上氣道的組織對上氣道黏膜有牽拉作用，可以對抗胸腔負壓，從而保持氣道開放。管腔狹窄時，會使腔內流速加快，速度越快，腔內壓力越低，跨壁壓越大，管腔更容易塌陷。順應性增加形成的上氣道狹窄、阻力增加及通氣不足會反射性地引起呼吸肌收縮力增強，出現上氣道內壓異常減低和跨壁壓異常升高，最終發生上氣道的完全或不完全閉合。咽部黏膜的表現張力具有阻止上氣道重新開放和促成、維持咽腔氣道塌陷的作用。一旦氣道完全閉合，則會維持于呼氣相和吸氣相的全過程。咽部黏膜層的增厚是反復發生壓力變化和打鼾損害的結果［6］。

6.3 臨界閉合壓（Pcrit） Pcrit是上氣道完全閉合瞬間吸入氣流為零時的腔內壓，許多研究發現，OSAHS患者的閉合壓較高。Schwartz等［19］測定正常人Pcrit＜－8 cmH2O，而輕度OSAHS患者Pcrit則有升高，中度OSAHS患者Pcrit則大于零。Pcrit與氣道解剖結構異常也有明顯的相關性，OSAHS患者氣道解剖口徑較小，睡眠時肌肉活力降低，更易塌陷［2］。此外研究還發現在不同睡眠時相測得的Pcrit無明顯差異，但仰臥位睡眠時Pcrit明顯增高，而且隨著年齡及BMI的增加，Pcrit值也隨之增加。

7 性別

早期的研究認為男性SAHS發病多于女性，但近期來自美國SHHS的一些研究認為女性SAHS的發病并沒有隨著年齡的增加而減少。來自WSCS（Wisconsin sleep cohort study）的研究也認為老年女性SAHS的患病率接近于男性，因此目前有關性別與SAHS發病機制的研究尚未得到證實。

雖然老年SAHS可引起包括死亡率增加、心血管疾病和神經精神疾病發病率增高等嚴重的不良后果［20?22］，但目前有關老年SAHS的發病機制尚不完全清楚，特別是在老年人群體中，往往是多病共存，因此SAHS常常會被忽略，甚至會誤認為是衰老的正常表現，因此有必要對老年SAHS進行深入的研究，以改善老年人的生活質量，提高生存壽命。

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10.3969／j.issn.1003?9198.2014.03.004

2014?01?05）

030001，山西省太原市，山西醫科大學第二醫院呼吸科

王蓓，Email：myemail1613＠sina.com