系統紅斑狼瘡應用糖皮質激素致骨質疏松的流行情況及發病機制研究進展

李 思，鄒延峰

(安徽醫科大學公共衛生學院，安徽合肥 230032)

系統性紅斑狼瘡(SLE)以女性發病為主，可能會損害身體多個系統的風濕性疾病。隨著治療方法的改進，患者5年的生存率在90%以上［1］。而骨質疏松就成為在系統性紅斑狼瘡治療過程中常見的并發癥。研究表明有25% ～46%的SLE患者骨量減少，1% ～23%的 SLE患者伴有骨質疏松［1］。骨質疏松是全身骨代謝障礙性疾病，主要表現有骨礦物質含量低，骨結構遭到破壞，骨強度降低和容易發生骨折等［2］。對系統性紅斑狼瘡應用糖皮質激素致骨質疏松的產生機制的研究對于提高SLE患者的生存率和生活質量及對癥治療有著重要意義。現將近年對系統性紅斑狼瘡應用糖皮質激素致骨質疏松的流行情況及發病的有關研究進行綜述。

1 系統紅斑狼瘡應用糖皮質激素致骨質疏松的流行情況

國內外關于應用糖皮質激素治療系統性紅斑狼瘡致骨質疏松的流行情況的研究報道有很大差異。1976年Hahn等最早報道了在類風濕病患者中有83%～90%的患者有明顯骨缺失，其可能發生在應用皮質類固醇治療的早期，而且糖皮質激素的累積用量決定骨缺失的程度［3］。2000年Cunnane的研究顯示，使用糖皮質激素致SLE患者骨質疏松的發病率為 30% ～50%［4］。同樣，Van Staa于 2002年經過研究發現，骨礦密度(BMD)的減少與糖皮質激素累積用量有著很大相關性［5］。后來，Natsui等人于2006年報道了大劑量應用強的松數月后，患者股骨頸和腰椎的BMD水平顯著下降，其中在腰椎椎體的小骨梁上體現得尤其明顯［6］。與此同時，梁九根等人對142例未絕經女SLE患者和78例對照女性的BMD進行大量的對比研究，資料結果顯示未絕經女SLE患者長期大量使用GC，發生骨量減少者占42.96%，發生骨質疏松者占14.79%，顯著高于對照組(P ＜0.01)［7］，而本資料研究對象僅限于未絕經女性，其資料結果受雌激素影響較多，但也反映出應用GC與SLE患者繼發骨質疏松有相關性。2010年，Suzuki Y等人經過研究發現，給予GC治療的病人，其3～6個月的骨量流失速度最快，骨量流失會隨著累積劑量的增加而增加［8］。2011年據趙東寶統計，GC誘導骨質疏松的發生率為30%～50%，會增加椎體和非椎體骨折的風險［9］。然而，2000年Redlich經過研究發現，SLE患者中股骨頭骨量減少者占38.5%，骨質疏松者占23%;其腰椎上骨量減少占25% ～46%，骨質疏松占1% ～23%，而且Redlich發現SLE患者繼發骨質疏松與激素治療無明確相關性［10］。與此同時，朱曉浚等人對100例應用糖皮質激素的SLE患者的骨密度進行觀察，并未發現激素的累積用量，激素的累積服用時間和激素的每日用量與SLE患者的骨礦密度(BMD)有相關性［11］。2005年，Lee C等人將未使用GC治療和使用過GC治療的SLE患者進行對比顯示，患者BMD水平下降與疾病對人體的損害有關，而與GC的應用無關［12］。之后Borba等人的研究也證實了這一點。研究發現SLE患者容易發生椎體骨折，發生率比正常人高20%，卻未發現其與應用GC和疾病的持續時間有相關性［13］。而Lee C于文獻中報道，據WHO診斷標準，SLE患者中骨質疏松的發生率為4% ～23%，骨量減少的發生率為25% ～46%［14］。雖然這些研究結果與WHO標準有所差異，但是他們在判斷應用糖皮質激素治療SLE與發生骨質疏松的相關性時，用的工具、方法、技術和判斷標準不同，使得結果不具可比性。

2 系統紅斑狼瘡應用糖皮質激素致骨質疏松的病因研究

系統性紅斑狼瘡應用糖皮質激素致骨質疏松的發病機制頗為復雜，近些年國內外的學者付出了大量的時間和精力對此進行了深入的研究。雖然仍未形成統一的見解，但主要集中為以下幾點。

2.1 骨內途徑 在人體內，骨質的修復與更新主要通過骨重建來完成，而骨重建需要通過骨重建單位來實現，骨重建單位主要由成骨細胞和破骨細胞組成［15］。應用糖皮質激素治療SLE患者時，糖皮質激素可直接對成骨細胞和破骨細胞產生影響，或對骨骼局部因子合成產生影響，來誘發骨質疏松。

2.1.1 GC與成骨細胞 生理劑量的GC刺激成骨細胞的分化，而超生理劑量的GC會抑制成骨細胞增殖、分化和功能，導致骨形成明顯減少。Weinstain等人對應用GC致股骨頭壞死患者的股骨頭和因外傷、酒精等致股骨頭壞死患者的股骨頭進行研究，發現應用GC致股骨頭壞死患者的股骨頭中可見大量成骨細胞凋亡，但因外傷、酒精等致股骨頭壞死患者的股骨頭卻未見此種情況［16］，說明GC與成骨細胞凋亡有相關性。GC通過與成骨細胞特異受體結合來抑制其增殖和分化，從而減少新骨形成［17］。此外，GC會使成骨細胞不能被正常募集到骨吸收部位，導致被破骨細胞吸收的骨面不可及時修補，造成骨量減少。GC還可以通過活化糖原合成酶3與半光天冬酶3，干擾Wnt信號途徑和骨形態蛋白途徑來刺激成骨細胞前體(骨髓間質細胞)分化為脂肪細胞，來抑制成骨細胞分化［18］。而且，GC會促進Notch1和Notch2這種會對成骨細胞分化產生負面作用的因子在成骨細胞中的表達來抑制成骨細胞活性，同時GC還會抑制胰島素樣生長因子在人體內的分泌，導致骨蛋白合成的減少［19－20］。最近也有研究數據表明，GC可以增加成骨細胞的受體ETRA的表達并提高循環中的內皮素-1，此種變化可能參與了股骨頭壞死和骨質疏松的病理變化過程，也可能是GC抑制成骨細胞形成的機制之一［21］。

2.1.2 GC與破骨細胞 研究發現，長期使用GC會顯著促進破骨細胞生成，從而使骨吸收增強，最終導致骨量丟失。2000年Silvestrini等人的研究發現，GC會誘導破骨細胞凋亡，但無誘導成骨細胞凋亡顯著［22］，從而導致成骨細胞和破骨細胞量的失衡，引起骨量丟失。同樣，2004年，Hofbauer等人就GC對破骨細胞作用的機制進行了大量的研究，結果顯示，GC通過誘導成骨細胞集落刺激因子(CSF-1)和核因子kB的受體激活劑(RANKL)的產生，使骨保護蛋白表達減少，阻止成骨細胞凋亡，致使骨吸收增多，誘發骨質疏松［23］。劉喆龍等人于2013年研究發現，過量GC促進RANKL的表達和破骨細胞的生成，抑制OPG的表達，導致血清OPG明顯降低，促進破骨細胞的骨吸收活動［24］。

2.1.3 GC與骨骼局部因子 GC除了可以對成骨細胞和破骨細胞產生直接和間接作用，使骨量減少外，還可以影響骨骼局部因子的表達，來調控骨細胞的功能。Sasaki等人于2001年研究發現，GC可以通過抑制骨保護素(OPG)在成骨細胞中的表達促進骨保護素配體(OPGL)的表達，來調控破骨細胞的功能，從而影響骨基質礦化［25］。骨保護素(OPG)的功能是抑制破骨細胞的產生，其通過抑制破骨細胞分化的終末期，阻止成熟破骨細胞的激活，最終導致破骨細胞的凋亡。骨保護素配體(OPGL)則可以促進破骨細胞分化并激活成熟破骨細胞。研究發現，GC可以抑制永生化的初級成骨細胞、骨肉瘤細胞、胎兒破骨細胞和人間充質細胞中OPG的mRNA的濃度來減少OPG的形成;與此同時，GC會刺激OPGL的mRNA在破骨細胞及人間充質干細胞中穩定地表達［26］，由于OPG分泌的減少，OPGL分泌的增加，會導致激活和產生更多的破骨細胞，增加骨吸收的量，最終致使骨量減少。隨著研究的深入，一些學者有了其他的發現，張東霞等人對32例未經GC治療和38例經過GC治療的SLE患者的尿脫氧吡啶啉(DPD)和血清鈣素(BGP)進行測定，發現經過GC治療后的SLE患者血清鈣素(BGP)水平相對于未使用者明顯下降(P＜0.05)，尿脫氧吡啶啉(DPD)明顯升高(P＜0.05)［27］。血清鈣素(BGP)是由成骨細胞產生的多肽，其作用是促進羥磷灰石在骨基質中沉著［28］。成骨細胞分泌的血清鈣素(BGP)有1/3進入血液循環，所以血中BGP的濃度可以特異性地反映成骨細胞的活性。同樣，DPD大部分存在骨骼中，為I型膠原分子構成膠原纖維的交聯物，可以穩定膠原鏈。若骨骼中破骨活動增加，DPD會釋放入血，并從尿中排出［29］。因而尿中DPD含量也可反映破骨細胞細胞的活動情況。因此從張東霞等人的研究結果中可以發現，經過GC治療的SLE患者的成骨細胞活性明顯降低，破骨細胞的活性明顯增加，從而導致骨量減少，引發骨質疏松。

SLE在應用于GC治療時，會直接抑制成骨細胞的活性、激活破骨細胞的功能。同時GC會通過影響骨骼局部因子，如OPG、BGP等間接調控骨細胞功能，促使成骨細胞功能減退和破骨細胞功能亢進，導致骨結構破壞，骨量降低，誘發骨質疏松。

2.2 骨外途徑 在應用糖皮質激素治療SLE患者時，GC的大量應用不僅直接對成骨細胞、破骨細胞和骨骼局部因子產生影響，導致SLE患者骨量丟失，還會對骨外的諸多相關因素產生影響，間接引發骨質疏松。

2.2.1 GC與體內鈣平衡 在體內，骨骼的形成與更新不僅需要成骨細胞和破骨細胞協同工作，體內鈣代謝的平衡穩定也是必不可少的。人體的鈣代謝正常情況下一直處于動態平衡狀態。體內鈣平衡由腸鈣吸收，膳食中鈣攝入量，糞尿汗中排泄鈣量，腎鈣重吸收及骨中鈣的沉積來調節［13］。GC對鈣代謝的影響主要體現在使吸收的鈣減少和排泄的鈣增多，讓體內鈣處于負平衡狀態。由于沒有足夠的鈣，抑制了骨合成，會導致骨量減少，誘發骨質疏松。

在長期應用GC治療SLE時，大劑量的GC會破壞人體的下丘腦—垂體—腎上腺軸的平衡，使垂體促腎上腺釋放激素和促皮質激素釋放激素分泌減少［30］，從而抑制人體天然GC的分泌。使腎對鈣排泄增多，腸對鈣吸收減少，導致人體鈣代謝的負平衡狀態，同時又會使成骨細胞活性降低，破骨細胞活性增強，直接或間接導致骨質疏松。在GC影響體內鈣平衡的過程中，GC對腸鈣吸收和腎臟排泄鈣的調控尤為重要。GC可以減少腸上皮中的鈣結合蛋白，直接抑制十二指腸黏膜上鈣離子的轉運，從而加快降解黏膜上的1，25(OH)2D3，減少腸道鈣的吸收［31］。Hahn等人經過研究發現，連續服用14 d 20 mg潑尼松的12名患者，其腸道中鈣的吸收下降了30%［32］，表明GC會對腸鈣吸收產生抑制。由于鈣吸收的減少，人體內沒有充足的鈣用來合成新骨質，會誘發骨質疏松。

同樣，過量的GC會抑制腎小管上皮細胞的功能，使腎小管減少對鈣的重吸收，從而使尿鈣排出的量增加，導致高尿鈣和低鈣血癥，繼發骨質疏松［33］。Canalis等人于 2000年研究發現，GC 會在腎小管多個位點抑制鈣的重吸收，致使尿鈣濃度增加，進一步影響骨形成［34］。劉喆龍等人于2013年的研究也表明，GC抑制垂體LH、GH、FSH分泌，使腎小管鈣磷重吸收率下降，導致人體的負鈣平衡，引起骨鹽丟失和骨質疏松［24］。

2.2.2 GC與內分泌激素 在應用糖皮質激素治療SLE患者時導致骨質疏松的眾多原因中，GC通過對內分泌激素影響間接導致骨質疏松也是必不可少的。有學者證實了GC對人體內分泌的影響，他們發現，接受大劑量GC治療后，女性患者會出現月經紊亂，而男性患者相對于正常人來說，體內分泌的睪酮水平下降，而且下降的程度與計量有相關性［31］。眾多學者對這方面的機理展開了廣泛的研究，有人發現GC通過對下丘腦—垂體—性腺軸產生影響，使促性腺激素釋放激素分泌減少，讓睪丸和卵巢性激素結合位點減少，使患者LH釋放激素(LHRH)與黃體生成素(LH)反應性降低，抑制外周組織器官產生雄(雌)激素［35］。而雌激素會通過直接影響骨細胞上的受體來抑制骨吸收或通過降鈣素來間接抑制骨吸收，其分泌的減少勢必會加快骨吸收的速度。近年也有研究報道，雌二醇可以提高RANKL/OPG mRNA及其蛋白質的表達，若體內雌激素因為GC的應用而缺乏，可能會導致人體內OPG/RANKL比例的失調，導致骨質疏松的產生［36］。Spry NA的研究則發現，睪酮水平的下降會使十二指腸上鈣轉運蛋白載體活性降低，導致鈣結合蛋白合成減少，這一作用則會造成骨合成減少。致使骨量丟失［37］。因此隨著雌雄激素分泌的減少，也會導致骨量減少甲狀旁腺激素(PTH)分泌的增多同樣也會對骨代謝產生一定的影響。大量研究顯示，應用過多劑量的GC會使PTH分泌增多。而大劑量的PTH會抑制成骨細胞的形成，讓大量單核細胞轉化為破骨細胞，破骨細胞的增多會增強骨吸收，使骨鈣進入血循環，致使骨量減少［15］。不僅甲狀旁腺激素會對體內鈣平衡產生影響，降鈣素也是調節體內鈣平衡的重要激素。它可以直接對破骨細胞產生作用，讓破骨細胞內部的結構產生改變，促進破骨細胞凋亡。與此同時，降鈣素也會抑制骨吸收。因此降鈣素的分泌有利于骨的形成。而李世軍等人研究發現長期應用GC會導致人體降鈣素水平下降［38］，間接致使骨量丟失。

GC通過多方面因素影響人體的骨形成機制，除了對骨細胞、成骨細胞、破骨細胞直接影響及通過影響骨骼局部因子間接調控骨細胞功能來誘發骨質疏松疏松外，其對骨外的各種因素的作用對骨形成也產生了很大的影響。GC會對腸鈣吸收與腎臟排泄鈣的活動進行調控，抑制人體鈣的吸收，促進人體鈣的排泄，打破人體鈣平衡，使得體內的鈣大量流失。同時，GC會抑制性腺激素、甲狀旁腺激素(PTH)和降鈣素等內分泌激素直接或間接導致骨吸收增多，骨量丟失。

2.3 疾病本身影響 系統性紅斑狼瘡是一種免疫異常的炎癥疾病，其會產生前列腺素和細胞因子等炎介質會促進骨吸收并導致骨細胞減少。SLE是以血管炎為特征的疾病，在發生血管痙攣，血管炎時，血管內會產生白細胞栓子，會導致微循環障礙，導致骨血供中斷，引起臨近的骨組織充血，致使骨中礦物質丟失，骨小梁變細，若受到壓力影響，則會出現骨萎縮，從而導致骨質疏松［39］。還有研究發現，SLE患者中抗心磷脂抗體-IgG型陽性和抗心磷脂綜合征與骨質疏松發生有一定的關系，機制現在尚不清楚，可能與骨破壞和骨中動靜脈微血栓形成有關［40］。

骨質疏松是系統性紅斑狼瘡患者較常見的并發癥，國內外學者對應用糖皮質激素治療SLE和患者繼發骨質疏松的相關性開展了大量研究，各方的研究結果有很大差異性，而WHO給出了相關標準，認為SLE患者骨質疏松的發生率為4% ～23%，骨量減少發生率為25% ～46%。現如今骨質疏松嚴重影響了SLE患者的生存質量。因而眾多學者和醫生付出了大量的時間和精力研究其發病機制。其與在治療過程中應用糖皮質激素有著密切的關系。糖皮質激素不是對單一方面因素的作用來誘發骨質疏松的，而是對成骨細胞，破骨細胞，骨骼內的局部因子及對鈣平衡和內分泌激素等多方面因素產生影響致使骨量丟失，誘發骨質疏松。其具體作用機制比較復雜，國內外學者還沒有形成統一的意見，對此發病機制的深入研究還將繼續進行下去，這將讓我們對糖皮質激素有更深入的認識，在治療系統性紅斑狼瘡中可以更好地指導醫師合理應用糖皮質激素，避免濫用導致嚴重的副作用。對其作用機制的深入研究對于避免在治療SLE過程中并發骨質疏松和尋求治療骨質疏松的方法有著重要意義。

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