可溶性細(xì)胞間黏附分子—1診斷新生兒敗血癥的系統(tǒng)評價

余華香　李云黨　劉云芳

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價可溶性細(xì)胞間黏附分子-1在診斷新生兒敗血癥中的臨床價值。 方法 計算機檢索Pubmed、Embase、萬方數(shù)據(jù)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫中利用可溶性細(xì)胞間黏附分子-1診斷新生兒敗血癥的文獻(xiàn)。所納入文獻(xiàn)的質(zhì)量利用診斷性試驗準(zhǔn)確性質(zhì)量評價工具評價，利用Meta-Disc 1.4 軟件計算納入研究的合并敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比與診斷比值比，繪制匯總受試者工作特征曲線，并計算曲線下面積。 結(jié)果 根據(jù)設(shè)定納入標(biāo)準(zhǔn)，共有7篇文獻(xiàn)納入本次Meta分析，Meta分析顯示可溶性細(xì)胞間黏附分子-1對新生兒敗血癥的合并診斷價值分別為：敏感度為0.83 [95%CI（0.78，0.88）]，特異度為0.68[95%CI （0.63，0.73）]，陽性似然比2.56[95%CI（1.88，3.49）]，陰性似然比0.25[95%CI（0.16，0.40）]，診斷比值比為11.87[95%CI（5.58，25.24）]。SROC曲線下面積為0.84。結(jié)論 可溶性細(xì)胞間黏附分子-1對新生兒敗血癥具有一定的診斷價值，可作為診斷新生兒敗血癥的輔助檢測指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 可溶性細(xì)胞間黏附分子-1；新生兒敗血癥；系統(tǒng)評價

[中圖分類號] R722.13+1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2014）06-0157-03

新生兒敗血癥是新生兒期的危重疾病，具有較高的發(fā)病率和死亡率，是導(dǎo)致新生兒死亡的重要原因[1]。新生兒敗血癥治療的關(guān)鍵是盡早明確診斷，然而由于新生兒敗血癥的臨床表現(xiàn)具有不典型性，病情變化較快，其臨床早期診斷相對困難[2，3]。可溶性細(xì)胞間黏附分子-1 （soluble Intercellular adhesion molecule-1， sICAM-1）是ICAM-1的同型蛋白分子，在敗血癥等病理條件下sICAM-1表達(dá)增加，增強細(xì)胞間黏附和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，通過檢測sICAM-1的表達(dá)可反應(yīng)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)強度，為新生兒敗血癥的診斷提供新的方法[4]。已有不少研究探索了sICAM-1對新生兒敗血癥的診斷價值，其結(jié)論不盡一致，本研究擬通過Meta分析系統(tǒng)評價sICAM-1診斷新生兒敗血癥的價值。

1 資料與方法

本次系統(tǒng)評價嚴(yán)格參照Cochrane圖書館所推薦的診斷性試驗系統(tǒng)評價/Meta分析操作指南進(jìn)行[5]。

1.1 設(shè)定納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

只有同時提供利用sICAM-1診斷新生兒敗血癥的敏感度和特異度等可以提取四格表數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)才能納入，敗血癥的診斷有明確的標(biāo)準(zhǔn)，研究對象必須是人。納入的文獻(xiàn)為中英文文獻(xiàn)，會議摘要等包含信息不全的文獻(xiàn)不能納入。

1.2文獻(xiàn)檢索

在Pubmed、Embase、萬方數(shù)據(jù)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（中國知網(wǎng)）、維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。本次文獻(xiàn)檢索未設(shè)置檢索起始時間，檢索截止時間設(shè)定為2013年8月31日。主要英文檢索詞包含：sICAM-1、neonatal septicemia、neonatal sepsis，主要中文檢索詞包含：可溶性細(xì)胞間黏附分子-1、新生兒膿毒敗血癥、新生兒敗血癥等。所有檢索策略均由多次預(yù)檢索后確定最終檢索方案。

1.3 數(shù)據(jù)提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評價

兩名作者根據(jù)設(shè)定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立提取納入文獻(xiàn)中的基礎(chǔ)信息，主要包括：第一作者姓名、發(fā)表時間、患者與對照者數(shù)量、sICAM-1檢測方法、臨界值等，通過詳細(xì)閱讀文獻(xiàn)直接獲取或根據(jù)文獻(xiàn)內(nèi)容計算四格表數(shù)據(jù)。由兩名作者參照診斷性試驗準(zhǔn)確性質(zhì)量評價工具（Quality assessment of diagnostic accuracy studies， QUADAS）評價納入文獻(xiàn)質(zhì)量[6]，如有不同意見，由研究小組成員協(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

本次統(tǒng)計分析采用診斷性系統(tǒng)評價的專用軟件Meta-DiSc 1.4進(jìn)行[7]。首先χ2檢驗對納入研究的敏感度、特異度進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，以I2值定量評價異質(zhì)性大小，如果I2值大于等于50%提示納入研究之間有明顯異質(zhì)性，則選擇隨機效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，反之則選擇固定效應(yīng)模型。根據(jù)選擇的模型合并計算合并敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比，并繪制匯總受試者工作特征（summary receiver operating characteristic， SROC）曲線，計算曲線下面積。

2 結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)臨床信息與質(zhì)量評價

本次系統(tǒng)評價共納入7篇文獻(xiàn)，合計547例新生兒[8-14]。有4項研究在國內(nèi)開展[10-12，14]，所有研究均使用酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme-linked immunosorbent assay， ELISA）測定血液中sICAM-1的表達(dá)。通過QUADAS質(zhì)量評價顯示本次納入的研究其質(zhì)量尚可，6篇文獻(xiàn)QUADAS評分≥9分。納入的7項研究的基本信息如第一作者姓名、發(fā)表時間、臨床樣本量、臨界值和QUADAS評分等見表1。

2.2異質(zhì)性檢驗

本次系統(tǒng)評價通過評估異質(zhì)性大小選擇合適的數(shù)據(jù)合并效應(yīng)模型，對統(tǒng)計分析結(jié)果的解讀更具客觀性。經(jīng)計算敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比的χ2檢驗值分別為15.05 （P=0.02， I2=60.1%）、16.17（P=0.01，I2=62.9%）、14.52（P=0.02，I2=58.7%）、13.92（P=0.03，I2=56.9%）、15.27（P=0.02，I2=60.7%），提示納入的7項研究之間有顯著的異質(zhì)性，所以采用隨機效應(yīng)模型。

2.3 Meta分析結(jié)果

Meta分析顯示，利用sICAM-1診斷新生兒敗血癥的合并敏感度為0.83 [95%CI（0.78，0.88）] （圖1），特異度為0.68[95%CI（0.63，0.73）] （圖2），陽性似然比2.56[95%CI（1.88，3.49）]，陰性似然比0.25[95%CI（0.16，0.40）]，診斷比值比為11.87[95%CI（5.58，25.24）]（圖3）。圖4為sICAM-1診斷新生兒敗血癥的SROC曲線。本次Meta分析顯示SROC曲線下面積為0.84，Q值為0.78。endprint

3 討論

sICAM-1在感染等刺激下釋放增多，參與體內(nèi)的炎癥反應(yīng)過程，目前已有不少研究探索了其診斷新生兒敗血癥的診斷價值，但是得出的結(jié)論各異，本研究首次從循證醫(yī)學(xué)的角度系統(tǒng)評價了sICAM-1對新生兒敗血癥的診斷價值，sICAM-1診斷新生兒敗血癥的合并敏感度為0.83，特異度為 0.68， SROC曲線下面積為0.84，顯示sICAM-1診斷新生兒敗血癥具有較高的敏感度，具有一定的診斷價值。

本次系統(tǒng)評價主要選用了診斷比值比、陽性似然比、陰性似然比等指標(biāo)來反映sICAM-1診斷新生兒敗血癥的價值。其中診斷比值比其定義為病例組中sICAM-1檢測陽性的比例與對照組中sICAM-1檢測陽性的比例之間的比值，診斷比值比的值越大，對應(yīng)的診斷性實驗的診斷價值越大[15]，本次系統(tǒng)評價sICAM-1診斷新生兒敗血癥的診斷比值比為11.87，提示sICAM-1作為診斷新生兒敗血癥的工具其診斷價值較高。陽性似然比、陰性似然比是診斷性實驗的重要定量評價指標(biāo)[16]，本次系統(tǒng)評價sICAM-1診斷新生兒敗血癥的合并陽性似然比為2.56，表明新生兒敗血癥者sICAM-1檢測的陽性率約是非敗血新生兒的2.56倍。本次系統(tǒng)評價sICAM-1診斷新生兒敗血癥的合并陰性似然比為0.25，表示如果sICAM-1檢測結(jié)果為陰性，該新生兒仍有25%的可能性是敗血癥，還沒有低至排除新生兒敗血癥診斷。我們還繪制了SROC曲線對納入的7個診斷性研究進(jìn)行了總體評價[17]，圖4中7個點代表著納入的7項獨立研究。Q值是匯總評價納入診斷性實驗結(jié)果的重要指標(biāo)，從SROC曲線左上角到右下角繪制模擬連線，其與SROC曲線的交點所對應(yīng)的值即為Q值，本次系統(tǒng)評價的Q值為0.78，提示利用檢測sICAM-1來診斷新生兒敗血癥的最大聯(lián)合敏感度和特異度為0.78，其用來篩查和確診新生兒敗血癥的價值還需要進(jìn)一步的研究來確認(rèn)。本次系統(tǒng)評價繪制的SROC曲線下面積為0.84，表明sICAM-1診斷新生兒敗血癥具有一定的臨床診斷價值。

需要特別指出的是，本次系統(tǒng)評價僅納入7項臨床研究合計547例患者，即當(dāng)前的研究證據(jù)非常有限，對本次系統(tǒng)評價所得出的研究結(jié)論的解讀和臨床應(yīng)用應(yīng)持客觀的態(tài)度，臨床上還需要進(jìn)一步的研究客觀評價sICAM-1對新生兒敗血癥的診斷價值。另外限于語言水平，本次系統(tǒng)評價僅納入了中文與英文文獻(xiàn)，具有潛在的語言偏倚；另外考慮到陽性結(jié)果的研究更容易發(fā)表的情況，亦不能排除潛在的發(fā)表偏倚，在解讀系統(tǒng)評價結(jié)果時應(yīng)充分考慮這些偏倚的影響。

本次系統(tǒng)評價從循證醫(yī)學(xué)的角度評估了sICAM-1對新生兒敗血癥的綜合診斷價值，系統(tǒng)評價結(jié)果顯示sICAM-1作為診斷標(biāo)記物診斷新生兒敗血癥具有一定的臨床診斷價值，其敏感度相對較高，可作為篩查新生兒敗血癥的重要輔助方法。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Ganatra HA， Stoll BJ， Zaidi AK. International perspective on early-onset neonatal sepsis[J]. Clin Perinatol， 2010， 37（2）：501-523.

[2] 焦建成， 余加林. 新生兒敗血癥診斷研究進(jìn)展[J]. 中華兒科雜志， 2010， 48（1）： 32-35.

[3] 靳瑞霞. 新生兒敗血癥早期白細(xì)胞介素-6和C反應(yīng)蛋白的變化[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生， 2012， 50（23）：159-160.

[4] Mahmoud S， Maklad S， Abo Elmagd EK. Soluble intercellular adhesion molecule-1 （slCAM-1） for early diagnosis of neonatal infections[J]. Egypt J Immunol， 2009， 16（2）：83-94.

[5] Leeflang MM， Deeks JJ， Gatsonis C， et al. Systematic reviews of diagnostic test accuracy[J]. Ann Intern Med， 2008， 149：889-897.

[6] Whiting PF，Weswood ME，Rutjes AW， et al. Evaluation of QUADAS， a tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies[J]. BMC Med Res Methodol， 2006， 6：9.

[7] Zamora J， Abraira V， Muriel A， et al. Meta-DiSc： a software for meta-analysis of test accuracy data[J]. BMC Med Res Methodol， 2006， 6：31.

[8] Berner R， Niemeyer CM， Leititis JU， et al. Plasma levels and gene expression of granulocyte colony-stimulating factor， tumor necrosis factor-alpha， interleukin （IL）-1 beta， IL-6， IL-8， and soluble intercellular adhesion molecule-1 in neonatal early onset sepsis[J]. Pediatr Res， 1998， 44（4）：469-477.

[9] Küster H， Weiss M， Willeitner AE， et al. Interleukin-1 receptor antagonist and interleukin-6 for early diagnosis of neonatal sepsis 2 days before clinical manifestation[J]. Lancet， 1998， 352（9136）：1271-1277.endprint

[10] 馬莉， 劉翠青， 劉智慧， 等. 可溶性細(xì)胞間黏附分子-1、降鈣素原在新生兒敗血癥診斷中的價值[J]. 中華兒科雜志， 2004， 42（9）：654-658.

[11] 黃麗君， 陳正躍， 馮國富. 降鈣素原與可溶性細(xì)胞間黏附分子-檢測在新生兒敗血癥中的應(yīng)用[J]. 實用兒科臨床雜志， 2006， 21（15）：1009-1014.

[12] 王會茹， 李貴霞， 馬莉. 細(xì)胞間黏附分子-1和C反應(yīng)蛋白診斷新生兒敗血癥的價值[J]. 天津醫(yī)藥， 2006， 24（2）：127-128.

[13] Figueras-Aloy J， Gómez-López L， Rodríguez-Miguélez JM， et al. Serum soluble ICAM-1， VCAM-1， L-selectin， and P-selectin levels as markers of infection and their relation to clinical severity in neonatal sepsis[J]. Am J Perinatol， 2007， 24（6）：331-338.

[14] 郝玲， 陳寶昌， 王娜. 新生兒敗血癥早期診斷方法的探討[J]. 中國綜合臨床， 2010， 26（7）：765-767.

[15] Glas AS， Lijmer JG， Prins MH， et al. The diagnostic odds ratio： a single indicator of test performance[J]. J Clin Epidemiol， 2003， 56（11）：1129-1135.

[16] Deeks JJ. Systematic reviews in health care： Systematic reviews of evaluations of diagnostic and screening tests[J]. BMJ， 2001， 323（7305）：157-162.

[17] Vining DJ， Gladish GW. Receiver operating characteristic curves： a basic understanding[J]. Radiographics， 1992， 12（6）：1147-1154.

（收稿日期：2013-12-10）endprint

[10] 馬莉， 劉翠青， 劉智慧， 等. 可溶性細(xì)胞間黏附分子-1、降鈣素原在新生兒敗血癥診斷中的價值[J]. 中華兒科雜志， 2004， 42（9）：654-658.

[11] 黃麗君， 陳正躍， 馮國富. 降鈣素原與可溶性細(xì)胞間黏附分子-檢測在新生兒敗血癥中的應(yīng)用[J]. 實用兒科臨床雜志， 2006， 21（15）：1009-1014.

[12] 王會茹， 李貴霞， 馬莉. 細(xì)胞間黏附分子-1和C反應(yīng)蛋白診斷新生兒敗血癥的價值[J]. 天津醫(yī)藥， 2006， 24（2）：127-128.

[13] Figueras-Aloy J， Gómez-López L， Rodríguez-Miguélez JM， et al. Serum soluble ICAM-1， VCAM-1， L-selectin， and P-selectin levels as markers of infection and their relation to clinical severity in neonatal sepsis[J]. Am J Perinatol， 2007， 24（6）：331-338.

[14] 郝玲， 陳寶昌， 王娜. 新生兒敗血癥早期診斷方法的探討[J]. 中國綜合臨床， 2010， 26（7）：765-767.

[15] Glas AS， Lijmer JG， Prins MH， et al. The diagnostic odds ratio： a single indicator of test performance[J]. J Clin Epidemiol， 2003， 56（11）：1129-1135.

[16] Deeks JJ. Systematic reviews in health care： Systematic reviews of evaluations of diagnostic and screening tests[J]. BMJ， 2001， 323（7305）：157-162.

[17] Vining DJ， Gladish GW. Receiver operating characteristic curves： a basic understanding[J]. Radiographics， 1992， 12（6）：1147-1154.

（收稿日期：2013-12-10）endprint

[10] 馬莉， 劉翠青， 劉智慧， 等. 可溶性細(xì)胞間黏附分子-1、降鈣素原在新生兒敗血癥診斷中的價值[J]. 中華兒科雜志， 2004， 42（9）：654-658.

[11] 黃麗君， 陳正躍， 馮國富. 降鈣素原與可溶性細(xì)胞間黏附分子-檢測在新生兒敗血癥中的應(yīng)用[J]. 實用兒科臨床雜志， 2006， 21（15）：1009-1014.

[12] 王會茹， 李貴霞， 馬莉. 細(xì)胞間黏附分子-1和C反應(yīng)蛋白診斷新生兒敗血癥的價值[J]. 天津醫(yī)藥， 2006， 24（2）：127-128.

[13] Figueras-Aloy J， Gómez-López L， Rodríguez-Miguélez JM， et al. Serum soluble ICAM-1， VCAM-1， L-selectin， and P-selectin levels as markers of infection and their relation to clinical severity in neonatal sepsis[J]. Am J Perinatol， 2007， 24（6）：331-338.

[14] 郝玲， 陳寶昌， 王娜. 新生兒敗血癥早期診斷方法的探討[J]. 中國綜合臨床， 2010， 26（7）：765-767.

[15] Glas AS， Lijmer JG， Prins MH， et al. The diagnostic odds ratio： a single indicator of test performance[J]. J Clin Epidemiol， 2003， 56（11）：1129-1135.

[16] Deeks JJ. Systematic reviews in health care： Systematic reviews of evaluations of diagnostic and screening tests[J]. BMJ， 2001， 323（7305）：157-162.

[17] Vining DJ， Gladish GW. Receiver operating characteristic curves： a basic understanding[J]. Radiographics， 1992， 12（6）：1147-1154.

（收稿日期：2013-12-10）endprint