量化構(gòu)效關(guān)系研究方法及其在金屬納米材料毒性研究中的應(yīng)用進展

應(yīng)佳麗，張 婷，唐 萌

(環(huán)境醫(yī)學(xué)工程教育部重點實驗室，東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇省生物材料與器件重點實驗室，江蘇南京 210009)

量化構(gòu)效關(guān)系研究方法及其在金屬納米材料毒性研究中的應(yīng)用進展

應(yīng)佳麗，張 婷，唐 萌

(環(huán)境醫(yī)學(xué)工程教育部重點實驗室，東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇省生物材料與器件重點實驗室，江蘇南京 210009)

量化構(gòu)效關(guān)系(QSAR)是用來預(yù)測單一系列化合物結(jié)構(gòu)和效應(yīng)關(guān)系的方法,近年來逐漸應(yīng)用于納米材料毒性高通量篩選和預(yù)測。本文結(jié)合傳統(tǒng)QSAR研究方法以及金屬納米材料結(jié)構(gòu)和毒性特點,探討目前金屬納米材料QSAR研究方法,主要針對儀器測量和量子化學(xué)等結(jié)構(gòu)描述符獲取方法,金屬納米材料毒理學(xué)實驗數(shù)據(jù)質(zhì)量評定標(biāo)準(zhǔn),支持向量機、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等模型構(gòu)建方法,留一法、留多法等模型驗證方法的研究進展及所面臨的研究難點進行了綜述,并對該領(lǐng)域的進一步研究進行了展望。

毒理學(xué)；納米結(jié)構(gòu)；量化構(gòu)效關(guān)系；金屬納米粒子

隨著納米技術(shù)發(fā)展，小尺度、特殊結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)的納米尺寸材料在越來越多領(lǐng)域被應(yīng)用。目前已知＞1000種經(jīng)鑒定依賴于納米技術(shù)的消費品被應(yīng)用于市場，學(xué)者們逐漸意識到全面評價納米材料安全性及其生物效應(yīng)信息對大規(guī)模安全使用納米材料的重要性。面對數(shù)量巨大且不斷增加的新型納米材料，要對它們一一進行毒性評價需要花費大量的人力、物力、財力，因此亟待建立一套快速高通量的方法來預(yù)測和評價納米材料潛在毒性[1]。

將毒理學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、生物統(tǒng)計學(xué)、計算機科學(xué)等學(xué)科交叉，應(yīng)運而生的計算毒理學(xué)通過用數(shù)學(xué)及計算機模型來預(yù)測、闡明化合物的毒性效應(yīng)及作用機制，可有效提高研究者估測人體暴露于某種毒物的相關(guān)風(fēng)險或結(jié)果的能力。其中量化構(gòu)效關(guān)系(quantitative structure-activity relationship，QSAR)是計算毒理學(xué)的主要研究領(lǐng)域，它利用理論計算和統(tǒng)計分析工具，借助結(jié)構(gòu)參數(shù)，構(gòu)建數(shù)學(xué)模型，描述與研究單一系列化合物結(jié)構(gòu)與效應(yīng)之間的定量關(guān)系，可定量研究化合物分子與生物大分子相互作用，化合物分子在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄，預(yù)測化合物的毒性與機制。目前，已經(jīng)有研究者將QSAR運用到納米材料的毒性預(yù)測方面，例如Puzyn等[2]把應(yīng)用于納米材料的QSAR研究方法稱為納米量化構(gòu)效關(guān)系(nano-QSAR)，F(xiàn)ourches等[3]則把其稱為量化納米構(gòu)效關(guān)系(quantitative nanostructure activity relationship，QNAR)。

納米材料根據(jù)材料性質(zhì)不同，可分為金屬納米材料、無機納米材料、有機納米材料，其中，金屬納米材料是指三維空間中至少有一維處于納米尺度或由它們作為基本單元構(gòu)成的金屬材料。金屬納米材料作為納米材料中使用最廣泛的類別之一，廣泛應(yīng)用于生物、醫(yī)藥、物理和化學(xué)等領(lǐng)域，同時其對人體的危害也不容忽視，因此，對金屬納米材料進行QSAR研究顯得尤為重要。本文結(jié)合傳統(tǒng)QSAR的研究方法，通過結(jié)構(gòu)描述符(descriptor)選擇、效應(yīng)終點描述符選擇、模型構(gòu)建、模型驗證與評價方面綜述了金屬納米材料QSAR研究的實現(xiàn)。

1 金屬納米材料QSAR關(guān)系研究的實現(xiàn)

傳統(tǒng)的QSAR研究方法已經(jīng)日益成熟，方法多樣，但金屬納米材料QSAR研究與傳統(tǒng)QSAR研究有許多不同，主要在于結(jié)構(gòu)描述符的選擇上，例如，①在選擇結(jié)構(gòu)描述符時，金屬納米材料QSAR研究除了要研究其構(gòu)成的化學(xué)物的物理化學(xué)性質(zhì)，如辛醇水分配系數(shù)、相對分子質(zhì)量、化學(xué)結(jié)構(gòu)等，還需要考慮金屬納米材料本身的結(jié)構(gòu)特征，如尺寸、形狀等因素；②傳統(tǒng)QSAR的研究對象主要是有機化合物，金屬納米材料QSAR研究的對象屬于無機物范疇，目前對于無機物的描述符研究還較少，如熱力學(xué)描述符[4]。雖然金屬納米材料的QSAR研究面臨著巨大的挑戰(zhàn)，但近年來，已經(jīng)有人成功地構(gòu)建了金屬納米材料的QSAR模型，如Epa等[5]用109種金屬納米材料構(gòu)建了人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和PaCa2細(xì)胞的細(xì)胞攝取納米顆粒量QNAR模型，用31種金屬納米材料構(gòu)建了平滑肌細(xì)胞凋亡率QNAR模型；Pathakoti等[6]用17種金屬納米材料構(gòu)建了關(guān)于大腸桿菌光毒性的QNAR模型；Puzyn等[4]用17種金屬納米材料構(gòu)建了大腸桿菌半數(shù)抑制率QNAR模型，之后Toropov等[7]又在此數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上采用不同方法選取結(jié)構(gòu)描述符構(gòu)建了一個大腸桿菌半數(shù)抑制率QNAR模型。

2 結(jié)構(gòu)描述符的選擇

金屬納米材料QSAR研究在結(jié)構(gòu)描述符的選取上可以參考傳統(tǒng)QSAR研究方法。傳統(tǒng)QSAR研究的結(jié)構(gòu)描述符主要分為兩類:經(jīng)驗描述符和理論計算描述符，對于金屬納米材料QSAR模型而言，經(jīng)驗描述符主要包括粒徑、表面性質(zhì)、形狀、zeta電位等，理論計算描述符主要包括組成描述符、拓?fù)鋷缀蚊枋龇㈦姾上嚓P(guān)描述符以及量子化學(xué)描述符[8]。

2.1 金屬納米材料的毒性

由于金屬納米材料結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，如何選擇金屬納米材料的結(jié)構(gòu)描述符是目前金屬納米材料QSAR研究最重要也是最困難的部分，描述符選取的優(yōu)劣也直接影響到模型的預(yù)測效率。目前可以描述金屬納米材料結(jié)構(gòu)的描述符有＞1000種，但很難將其全部量化，因此，我們需要選取那些可量化的毒性相關(guān)描述符作為構(gòu)建QSAR模型的候選結(jié)構(gòu)描述符。研究表明，金屬納米材料的毒性效應(yīng)與其自身的某些物理化學(xué)性質(zhì)緊密相關(guān)[9]，鑒于此，對毒性產(chǎn)生影響的理化參數(shù)，包括尺寸、形狀、表面電荷、化學(xué)組成、表面修飾、金屬雜質(zhì)、團聚與分散性以及降解性能等[10]也是描述符選擇的對象。同時，由于納米材料較大的比表面積和較高的表面能，一旦接觸生理環(huán)境，將會迅速吸附一系列的蛋白質(zhì)，即形成所謂的“蛋白冠”，故“蛋白冠”的形成也可能會影響納米材料對生物體的毒性[11]，用分子探針表征的納米材料表面吸附系數(shù)可將其量化[12]。

2.2 結(jié)構(gòu)描述符的獲取方法

在選取了結(jié)構(gòu)描述符后，如何通過各種方法對其定量描述是結(jié)構(gòu)描述符選擇環(huán)節(jié)的重要步驟。結(jié)構(gòu)描述符主要通過兩種途徑獲取，一方面，直接通過儀器測量，如通過掃描電子顯微鏡(SEM)和透射電子顯微鏡(TEM)獲得尺寸、粒徑、表面積等，通過馬爾文粒度儀測量zeta電位等；另一方面，對于一些理論計算描述符，比如軌道能量、軌道電子密度、形狀等則需要通過量子化學(xué)、拓?fù)鋵W(xué)等方法獲得。Damoiseaux等[13]概括總結(jié)了人造納米材料結(jié)構(gòu)表征及其分析工具，如:① 對于原始形態(tài)和結(jié)構(gòu)的納米材料，可以采用投射電子顯微鏡(TEM)，掃描電子顯微鏡(SEM)，原子力顯微鏡(AFM)，環(huán)境掃描電鏡(ESEM)，聚焦離子/電子雙束顯微電鏡(FIB-SEM)，冷凍投射電鏡(cryo-TEM)測量其原始粒徑，形態(tài)及分布；采用TEM，小角X射線散射(SAXS)，小角中子散射(SANS)方法測量其分形結(jié)構(gòu)；采用比表面測定儀(BET)，SAXS，SANS測量空隙大小、多孔性和表面積；采用X射線衍射儀(XRD)，梭曼(Raman)光譜，SAXS，核磁共振波譜法(NMR)測量結(jié)晶度、框架結(jié)構(gòu)和晶體尺寸；用Raman，NMR，X-射線譜儀(EDAX)，傅氏轉(zhuǎn)換紅外線光譜分析儀(FTIR)，X射線光電子能譜儀(XPS)，電感耦合等離子體質(zhì)譜儀(ICP)測量化學(xué)組成；采用Raman，X射線吸收精細(xì)結(jié)構(gòu)(XAFS)，X射線吸收近邊結(jié)構(gòu)(XANES)，NMR測量元素種類，氧化狀態(tài)；采用SAXS，Mossbauer Mossbauer譜線，ESR等效串聯(lián)電阻，Raman，UV-Vis測量電性、磁性及光學(xué)性能；采用SMPS測量含塵量及形成氣溶膠的能力。② 對于分散在溶劑中的納米材料，則可以采用DLS，SMPS，激光衍射測量其分散粒徑，粒徑分布；通過在不同的懸浮液中直接滴定測量電荷密度、pKa、PZC、電離分?jǐn)?shù)；通過多個液體探針接觸的角測量測量其表面張力單元；采用AFM，F(xiàn)TIR，XPS，NMR，Raman測量粗糙度和化學(xué)異質(zhì)性。

由于金屬納米材料屬于無機化學(xué)物范疇，還可考慮有關(guān)化學(xué)穩(wěn)定性的熱力學(xué)常數(shù)[4]、和有關(guān)細(xì)胞膜破壞和細(xì)胞吞噬的靜電干擾結(jié)構(gòu)描述符[12]等。除此之外，鑒于金屬納米材料結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，可以采取一些方法來簡化，如Shaw等[14]研究表明，51種具有相同內(nèi)核和不同表面修飾的金屬納米材料其毒性主要受表面修飾影響。因此，可以只選擇有關(guān)其表面修飾功能基團的結(jié)構(gòu)描述符。

目前，有許多可以用于計算結(jié)構(gòu)描述符的軟件，如DRAGON，MOPAC，AMPAC和GAUSSIAN等軟件。Puzyn等[4]運用MOPAC軟件并采用PM6半經(jīng)驗方法計算了17種金屬納米材料的結(jié)構(gòu)參數(shù)，最終獲得了較為理想的模型。

3 效應(yīng)終點描述符的選擇

一個預(yù)測性好的QSAR模型的建立還需要高質(zhì)量的效應(yīng)終點數(shù)據(jù)。根據(jù)金屬納米材料作用生物體的不同，作用對象分為細(xì)胞、動物和細(xì)菌3大類。傳統(tǒng)QSAR研究中常選的效應(yīng)終點描述符包括細(xì)胞半數(shù)致死濃度、細(xì)胞半數(shù)抑制濃度、對小鼠的半數(shù)致死量等可以定量的效應(yīng)參數(shù)。這些效應(yīng)描述符同樣可以用于金屬納米材料的效應(yīng)終點。除了通過實驗獲得所需要的效應(yīng)參數(shù)，還可以通過檢索文獻獲取。目前已有大量關(guān)于金屬納米材料毒性的文獻，如Falugi等[15]報道了效應(yīng)參數(shù)為 HSC70和GRP78含量的金屬納米材料體外毒性實驗，Tong等[16]報道了效應(yīng)參數(shù)為半數(shù)抑制濃度的金屬納米材料細(xì)菌毒性實驗，Arulvasu等[17]報道了效應(yīng)參數(shù)為半數(shù)致死濃度的金屬納米材料體內(nèi)毒性實驗。除此之外，美國智能自動化有限公司(Intelligent Automation.Inc)開發(fā)了一套研究納米材料環(huán)境影響數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)(nanomaterial environmental impact eata miner，NEIMiner)，為金屬納米材料QSAR研究提供了一定的技術(shù)支持。由于構(gòu)建金屬納米材料QSAR模型的最終目的是準(zhǔn)確預(yù)測金屬納米材料毒性并指導(dǎo)金屬納米材料的合成，但文獻中的數(shù)據(jù)并不是都可以用于構(gòu)建預(yù)測性強的QNAR模型，Lubinski等[18]根據(jù)Klimisch等[19]關(guān)于評估化合物毒性實驗數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)，制定了評估納米材料實驗數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)。

4 模型的構(gòu)建

當(dāng)獲取了結(jié)構(gòu)描述符和效應(yīng)描述符后，如何在兩者之間建立聯(lián)系，運用已知的結(jié)構(gòu)參數(shù)預(yù)測可能出現(xiàn)的毒性或生物效應(yīng)就需要進行模型構(gòu)建。一種金屬納米材料可以有多個描述符，這些描述符可以作為模型中的變量，但這些變量對于構(gòu)建數(shù)學(xué)模型的重要性是不等同的，所以需要剔除非顯著性變量。變量過多不僅計算量大，而且對構(gòu)建比較穩(wěn)定的數(shù)學(xué)模型不利。通過運用主成分分析、因子分析、遺傳算法、模擬退火、最優(yōu)子集選擇法進行變量篩選后，將這些篩選出來的變量納入模型[20]。模型包括線性模型和非線性模型，對于相同的數(shù)據(jù)集采用不同的建模方法，都可以獲得合格的QNAR模型，如對于相同的數(shù)據(jù)來源，F(xiàn)ourches等[21]分別用支持向量機(SVM)，方法構(gòu)建了外部預(yù)測能力為75%的QNAR模型和用鄰近算法(KNN)構(gòu)建了平均外部擬合相關(guān)系數(shù)為0.72的QNAR模型，而Epa等[5]用非線性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法構(gòu)建了訓(xùn)練集相關(guān)系數(shù)為0.80，測試集回歸系數(shù)為0.90，估計標(biāo)準(zhǔn)誤(SEE)為2.8，外部預(yù)測能力(SEP)為2.9的QNAR模型。故在構(gòu)建金屬納米材料QNAR模型時，應(yīng)結(jié)合數(shù)據(jù)特征嘗試不同的建模方法，直到選出最優(yōu)模型。

5 模型的驗證與評價

一個合格的QNAR模型需遵循經(jīng)合發(fā)展組織(OECD)相關(guān)規(guī)定[22－23]，因此還需對構(gòu)建完成的QNAR模型進行驗證，驗證是確保模型預(yù)測效率的前提。模型的驗證包括內(nèi)部驗證和外部驗證。內(nèi)部檢驗用來評價模型的內(nèi)部預(yù)測能力和穩(wěn)健性，外部檢驗用來評價模型的外部預(yù)測能力。模型內(nèi)部驗證方法包括留一法交叉驗證，留多法或留N法交叉驗證，y隨機化驗證和自舉法。模型外部驗證可通過計算統(tǒng)計量、CCC一致性相關(guān)系數(shù)及rm2或通過Golbraikh和Tropsha等方法[23]。在之前發(fā)表的有些金屬納米材料QSAR文獻并沒有進行嚴(yán)格的驗證，如Pyzun等[4]對17種金屬納米材料的毒性預(yù)測的模型只進行了內(nèi)部驗證而未進行外部驗證，這樣的模型外部預(yù)測能力未知。對模型進行驗證之后，還需對模型的驗證結(jié)果進行評價。一般來說一個好的QSAR模型需具備較高的估計相關(guān)系數(shù)(R2＞0.6)和較低的標(biāo)準(zhǔn)偏差(q2＞0.6)。最后對建立的QNAR模型還需有定義域，闡述模型所適用的范圍[24]。

綜上所述，金屬納米材料的QSAR研究步驟如即通過實驗，數(shù)據(jù)挖掘及理論計算獲得金屬納米材料效應(yīng)參數(shù)和結(jié)構(gòu)參數(shù)，將效應(yīng)參數(shù)和結(jié)構(gòu)參數(shù)構(gòu)建成一個數(shù)據(jù)集，再將數(shù)據(jù)集分成訓(xùn)練集和測試集，訓(xùn)練集用于模型構(gòu)建，測試集用于模型驗證，并給出定義域。

圖1 金屬納米材料QSAR研究步驟.常用的外部驗證為用測試集中的子集進行驗證.

6 展望

盡管QSAR已經(jīng)發(fā)展了很多年，方法日益豐富，但包括金屬納米材料QSAR在內(nèi)的QNAR研究還是一個年輕的研究方向，對于金屬納米材料而言，由于材料的復(fù)雜性，給金屬納米材料QSAR研究帶來了許多困難與挑戰(zhàn)。①由于金屬納米材料結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，我們在考慮其結(jié)構(gòu)描述符時，不但要考慮其所含化學(xué)物，還得考慮尺寸，形狀，多孔性等特征；②金屬納米材料的QSAR研究的主要是無機物，而目前QSAR研究的主要是有機物，用于無機物描述符的研究還較少；③雖然有金屬納米材料毒性效應(yīng)相關(guān)的數(shù)據(jù)庫，但還不完善，數(shù)據(jù)的收集過程困難較大；④但愿能有更多的關(guān)于金屬納米材料毒性機制的研究，以建立解釋性更好的金屬納米材料的QNAR模型。

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QSAR method and its appIication to toxicity prediction of metaI nanomateriaIs

YING Jia-li，ZHANG Ting，TANG Meng
(Key Laboratory of Environmental Medicine Engineering，Jiangsu Key Laboratory for Biomaterials and Devices，School of Public Health，Southeast University，Nanjing 210009，China)

Quantitative structure activity relationship(QSAR)study attempts to correlate chemical structure with activity using statistical approaches and is now being applied to high throughput toxicity screening and prediction of nanomaterials.This paper is interded to discuss the present QSAR study methods of nanomaterials based on traditional QSAR study，such as the use of measurement instrument and quantum chemistry methods of structure descriptor selection，evaluation criteria for the quality of published experimental data on nanomaterials，modeling methods such as K-nearest neighbor(KNN) and support vector machine(SVM)，validation methods such as leave-one-out(LOO)and leave-N-out (LNO).We also review the problems and challenges existing in this area and predict future development.

toxicology；nanostructures；quantitative structure-activity relationship；metal nanoparticles

s:ZHANG Ting，E-mail:zhangting1207＠gmail.com；TANG Meng，E-mail:tm＠seu.edu.cn，Tel:(025)83272564

R114，TB383

:A

:1000-3002(2014)06-0947-05

10.3867/j.issn.1000-3002.2014.06.019

Foundation item:The project supported by National Natural Science Foundation of China(81172697)；National Natural Science Foundation of China(81302461)；National Important Project on Scientific Research of China (2011CB933404)；Specialized Research Fund for the Doctoral Program of Higher Education(20110092110041)；Specialized Research Fund for the Doctoral Program of Higher Education(20130092120062)

2014-03-10 接受日期:2014-05-10)

(本文編輯:喬 虹)

國家自然科學(xué)基金(81172697)；國家自然科學(xué)基金(81302461)；國家重大研究計劃(2011CB933404)；高等學(xué)校博士點基金(20110092110041)；高等學(xué)校博士點基金(20130092120062)

應(yīng)佳麗(1989－)，碩士研究生，主要從事衛(wèi)生毒理學(xué)研究；唐 萌(1958－)，教授，主要從事衛(wèi)生毒理學(xué)研究。

張 婷，E-mail:zhangting1207＠gmail.com；唐 萌，E-mail:tm＠seu.edu.cn，Tel:(025)83272564