老年呼吸系統感染抗菌藥物合理使用

李祥 羅璨

老年呼吸系統感染抗菌藥物合理使用

李祥 羅璨

羅璨 副主任醫師

老年呼吸系統感染是老年人常見疾病，治療使用的抗菌藥物涉及面非常廣，由于老年人生理功能減退，機體對藥物的處置和藥物對機體的反應性發生改變，同時因合并多種基礎疾病，其他用藥種類明顯增多導致潛在的藥物相互作用增加。因此，老年呼吸系統感染患者的合理用藥，必須綜合考慮老年人生理功能的特征性變化、基礎疾病合并用藥對抗菌藥物的影響，以及本地區病原菌分布和耐藥性等因素。

1 老年人的生理特點對抗菌藥物體內過程的影響

1.1 對吸收的影響 老年人胃腸道活動減弱，胃酸分泌減少，胃內酸度降低，將影響口服制劑的溶解度和藥物的解離度，從而影響吸收。如四環素等也因溶解度降低減少吸收，紅霉素、青霉素V、阿莫西林等在酸性環境中不穩定的藥物則吸收可能增加。老年人胃排空速度減慢，致使大多數由小腸吸收的藥物吸收速率降低，達峰時間延遲，峰濃度降低，起效延遲。老年人消化道黏膜吸收面積減少30%左右，腸內液體量也相應減少，使一些不易溶解的藥物如氨芐西林等吸收減慢。

1.2 對分布的影響 老年人總體液和細胞外液與體質量的比例分別減少15%～20%和35%～40%，水溶性藥物表觀分布容積減小，血藥濃度升高；脂溶性藥物表觀分布容積增大，藥物作用時間延長。當患者合并低蛋白血癥（見于腎病綜合征、嚴重肝硬化、燒傷、營養不良、某些胃腸道疾病等）應使用蛋白結合率高的藥物（如頭孢曲松），血清白蛋白過低或游離脂肪酸過高時，抗菌藥物的蛋白結合率降低使血中游離藥物濃度增高，可導致藥效或毒性增加。

1.3 對代謝的影響 老年人肝臟質量減輕，肝血流量下降、肝微粒體酶活性降低等因素均可導致肝臟代謝功能減弱。對于肝清除率高或首過效應明顯的藥物影響較為顯著，血藥濃度顯著增加；經肝內酶滅活的藥物半衰期往往延長，血藥濃度升高，如異煙肼、利福平、伊曲康唑、伏立康唑、頭孢噻肟及利奈唑胺等；對必須經肝臟活化才有效的藥物也有較大影響。

1.4 對排泄的影響 絕大多數抗菌藥物或其代謝產物主要經腎臟排泄。隨年齡的增長，腎小球濾過率及腎小管的主動分泌功能減弱，導致藥物清除率逐漸降低，易發生藥物蓄積中毒。施國耀等［1］對健康志愿者的藥動學研究顯示，靜滴青霉素、哌拉西林、頭孢唑啉、頭孢他啶、慶大霉素、阿米卡星及氧氟沙星等7種主要經腎排泄的抗菌藥物單劑給藥后，在老年組中的血清半衰期較年輕組平均延長31.5%～64.5%，腎藥物清除率平均降低28.2%～82.4%，曲線下面積（AUC）增高13.1%～74.3%。經驗性每日給藥量宜減至正常治療量的2／3～1／2。因此，對于＜70歲的患者，宜根據內生肌酐清除率進行給藥劑量調整，不宜簡單參考血肌酐值水平。

2 基礎疾病合并用藥對抗菌藥物作用的影響

老年患者常因合并心腦血管系統、消化系統、內分泌系統等基礎疾病使用多種藥物治療，臨床抗感染治療時，不僅要考慮基礎疾病對抗菌藥物選擇及安全性的影響，尤其要重視藥物間的相互作用對抗菌藥物的影響，尤其是藥動學方面的相互作用。

2.1 影響口服藥物在胃腸道吸收

2.1.1 pH值的影響：大部分抗菌藥物為弱酸或弱堿，其解離程度取決于環境的pH值及藥物本身的解離常數。酸性藥物在酸性環境或堿性藥物在堿性環境下解離程度低，脂溶性高，容易擴散吸收。反之，酸性藥物在堿性環境或堿性藥物在酸性環境下解離程度高，脂溶性低，不容易擴散通過膜吸收。如胃內pH升高可使喹諾酮類吸收減少，因此喹諾酮類不宜與抗酸藥、抗膽堿藥、H2受體阻斷藥或質子泵抑制劑等合用。

2.1.2 多價離子與藥物的相互作用：含二價或三價金屬離子（如鎂、鈣、鋅、鐵）的化合物在胃腸道內可與某些抗菌藥物發生相互作用，形成難溶解的絡合物，影響抗感染療效。如氟喹諾酮類、四環素類、頭孢地尼等不宜與含上述離子的制劑合用，如需合用，至少在抗菌藥物使用前4 h或使用后2 h服用。

2.1.3 胃腸運動的影響：促胃腸動力藥、瀉藥通過增加胃腸道運動而加速其他藥物通過胃腸道，導致抗菌藥物吸收減少，特別是對那些需要與吸收表面長時間接觸的抗菌藥物、緩控釋制劑及腸溶制劑。抗膽堿能藥減弱胃腸道運動，可使藥物吸收增加，如地芬諾酯與呋喃妥因合用，可使后者的吸收增加1倍。

2.2 分布的改變 抗菌藥物的分布受多種因素的影響，主要包括器官血流量、血漿白蛋白水平、生物屏障等。有臨床意義的藥物相互作用多發生在2種或多種蛋白結合率高（＞90%）的藥物之間，主要是與血漿白蛋白競爭結合，而導致有藥理活性的游離藥物濃度改變。常見的蛋白結合率高的藥物包括華法林、磺酰脲類降糖藥、阿司匹林等解熱鎮痛藥、他汀類、氯吡格雷等，當所選擇的抗菌藥物也是高蛋白結合率者，要注意與上述藥物之間的相互作用。作用于心血管系統的合并用藥常能改變組織器官的血流量，一方面影響抗菌藥物的組織濃度，另一方面可改變肝血流量而影響抗菌藥物經肝代謝，還能改變腎血流量而影響抗菌藥物經腎排泄。

2.3 代謝的改變 肝臟細胞色素P450混合功能氧化酶系（CYP450s）是主要的藥物代謝酶，合并用藥時易產生在CYP450s酶水平的藥物相互作用，包括底物競爭性作用、藥酶抑制及藥酶誘導作用。藥酶誘導作用使其他藥物或本身代謝加速，導致藥效減弱（但可使前體藥物更快產生藥效），常見藥酶誘導劑如利福平、苯妥因、苯巴比妥等。藥酶抑制作用將減慢其他藥物代謝，導致藥效增強，常見抑制劑如紅霉素、環丙沙星、依諾沙星、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、抗HIV的蛋白酶抑制劑等。由酶抑制產生的藥物相互作用較有臨床意義。因此在患者合并使用經CYP450s代謝的藥物時，需考慮酶抑制作用的影響，還需考慮藥物對CYP450s競爭的影響，尤其是合并使用免疫抑制劑、華法林等安全范圍較小的藥物時，如華法林（他克莫司、環孢素、他汀類）、大環內酯類（氟喹諾酮類、三唑類抗真菌藥物、異煙肼）、抗HIV的蛋白酶抑制劑聯合使用。

2.4 經腎排泄作用的改變 腎臟是藥物排泄的主要器官，抗菌藥物的排泄與腎小管分泌、腎小球濾過率以及腎小管重吸收有關。在藥物相互作用環節影響抗菌藥物排泄主要機制為藥物競爭腎小管同一主動轉運系統（主要為有弱酸性和弱堿性藥物轉運系統），有弱酸性藥物如青霉素衍生物、頭孢噻啶、兩性霉素B、更昔洛韋、阿昔洛韋、呋塞米和丙磺舒等，有機弱堿性藥物如苯丙胺、奎寧等。因2個系統均為非特異性，同一系統間可發生競爭性抑制，導致一種藥物抑制另一種藥物的主動轉運，減少其排泄，延長其作用時間。其影響結果有利有弊。如同為有機弱酸的丙磺舒可提高青霉素衍生物的血清濃度并延長其抗菌活性；而兩性霉素B與更昔洛韋合用時，可導致更昔洛韋腎排出量減少而引起不良反應。

2.5 導致藥物不良反應增加的相互作用 見表1。

3 老年呼吸系統感染抗菌藥物合理使用原則

抗菌藥物的合理使用涉及藥物的選擇、給藥方案的制定（給藥途徑、用量、頻次、療程）、聯合用藥等。老年人抗菌藥物的合理使用還需考慮老年人生理、病理特點、基礎疾病及合并用藥的影響。

3.1 抗菌藥物的選擇 老年患者呼吸系統感染發病隱匿、病情進展快、臨床表現不典型、病原菌耐藥等，造成預后差，死亡率高［2?3］。因此，應盡早根據臨床表現、相關實驗室及影像學檢查等明確診斷，并盡早予以經驗性治療，并重視由經驗性治療向目標性治療的過渡，強化送檢意識。研究表明延遲使用抗菌藥物是影響預后的最重要獨立危險因素［4］，提倡一旦感染診斷明確，及時留取痰液和血液標本后，即可給予抗感染治療。血培養結果在指導目標性治療中亦占有相當重要的地位，在住院患者中，血培養結果中約12%～25%可得到呼吸道病原菌陽性結果［5］。

藥物選擇必須綜合考慮病原、機體及藥物三方面的因素。病原因素主要考慮感染部位常見病原菌、并參考本地區流行病學資料。機體因素主要考慮患者的特殊病理生理狀態、起病情況及病情嚴重程度。藥物因素主要考慮藥品的（1）抗菌譜；（2）耐藥性；（3）組織濃度；（4）安全性；（5）前期用抗菌藥物的影響；（6）合并用藥。

表1 部分抗菌藥物與其他常用藥物間的相互作用

老年患者宜選用毒性低并具有殺菌作用的抗菌藥物，β?內酰胺類為首選，而毒性大的氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素等有明確應用指征時，須在嚴密觀察下慎用，必要時進行血藥濃度監測［6］。

老年重癥肺炎相關指南推薦抗感染治療應采取初始經驗性治療和后續靶向性治療2個階段的連續策略［7］。初始推薦應用具有抗假單胞菌活性的β?內酰胺類（頭孢他啶、哌拉西林／他唑巴坦、亞胺培南、美羅培南等）聯合氟喹諾酮類（環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等），迅速控制感染，即“重錘猛擊”，待病情穩定，獲得病原及藥敏結果后，盡量選擇敏感抗菌藥物進行目標治療，即“降階梯治療”，不推薦廣譜覆蓋，以免加重抗菌藥物壓力選擇下的耐藥［8?9］。例如對最初分離敏感的細菌，經3～4 d三代頭孢菌素的治療后，有可能誘導為耐藥菌［10］。

3.2 給藥途徑 適當的給藥途徑取決于很多因素，包括感染的嚴重程度、藥物的生物利用度和患者的自身因素等。老年人肌肉對藥物的吸收能力較差，注射后疼痛較顯著且易形成硬結，因此，盡量避免肌內或皮下注射給藥方式［6］。老年患者口服給藥生物利用度變異較大，吸收速度較靜脈給藥緩慢，抗菌藥物濃度落在突變選擇窗（MSW）的時間延長，易選擇出耐藥突變株，除輕癥感染外，多推薦通過靜脈給藥使抗菌藥物快速在感染部位達到有效治療濃度或防耐藥突變濃度（大于MPC），但要注意根據患者心臟負荷能力嚴格控制輸液量及輸液速度。一般輕、中度社區獲得性肺部感染可采用口服序貫療法［11］，以縮短住院時間，減少醫院內交叉感染，降低醫療費用。

抗菌藥物局部霧化吸入給藥應盡量避免。相關研究顯示，接受氨基糖苷類霧化給藥患者初期口咽寄生革蘭陰性菌明顯減少，然而后續研究發現耐藥的革蘭陰性菌增加，并由這些菌所致肺炎的發生［5］，增加了抗感染治療的難度。

3.3 根據藥物代謝動力學／藥物效應動力學（PK／PD）特點優化給藥方案 依據PK／PD特點，抗菌藥物可分為濃度依賴性、時間依賴性及時間依賴性且抗生素后效應（PAE）較長者3類，實施治療時應根據其不同特性優化給藥方案。

時間依賴性抗菌藥物包括β?內酰胺類、大環內酯類及林可酰胺等。這類藥物濃度超過最低抑菌濃度（MIC）的4～5倍時，其殺菌活力達到飽和，盲目加大劑量對治療毫無意義。其療效預測指標為高于MIC的有效治療時間（T＞MIC）。多數β?內酰胺類藥物T＞MIC超過40%～50%時，其殺菌活性可＞85%。因此這類藥物對于老年患者，宜采取常規劑量的1／2～2／3，每天多次給藥的方法，延長有效治療時間。一些研究表明，在藥品穩定性能得到保障的情況下，還可以延長每次靜脈輸液的時間，可能獲得額外收益［12?14］。

新一代大環內酯類（阿奇霉素）、利奈唑胺、糖肽類和唑類抗真菌藥不僅具有時間依賴性，而且還表現較長的PAE，該類藥物殺菌活性與AUC／MIC有關，適當延長給藥時間來增加它的AUC，可更好地提高臨床療效［15］。在耐藥菌導致的嚴重感染時，也可以同時增加給藥次數來加強抗感染效果。

濃度依賴性藥物包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B、酮內酯類，達托霉素等。其對致病菌的殺菌作用在很大范圍內與峰濃度或給藥劑量相關，濃度是決定臨床療效的主要因素，但不能超過毒性劑量。對于安全范圍較窄的藥物如兩性霉素B、氨基糖苷類，老年患者在增加此類藥物給藥劑量或濃度時，尤其要注意藥物的不良反應。3.4 劑量調整 老年人肝腎功能呈生理性減退，用藥劑量需根據肝腎功能進行調整，尤其是有肝腎毒性的藥物。一般來說，高齡患者初始治療劑量可用正常劑量的1／2～ 2／3。

3.5 療程 老年人抗菌藥物的療程應根據病情嚴重程度、病原菌種類、感染部位而定，一般較年輕人可以適當延長，爭取徹底治愈感染。如老年肺炎，常需退熱后繼續使用抗菌藥物7～10 d，以避免病情反復［16］。但不適當延長療程非但不能降低復發率，反而增加耐藥菌株，并成為復發的病原菌［17］。

3.6 聯合用藥 老年患者呼吸道常有多種病原菌定植，而且由于反復感染多次治療，感染往往由多種病原菌導致，經驗性治療常需聯合用藥。如老年性吸入性肺炎，發生需氧菌與厭氧菌混合感染概率較高。美國胸科學會（AST）經驗性治療推薦：β內酰胺酶抑制劑或碳青霉烯類聯合甲硝唑、替硝唑、奧硝唑或左旋奧硝唑。值得一提的是，對一些致病菌明確的單一細菌所致的肺部感染，并不支持同時應用2種藥物取代單一的藥物治療［18?20］，但針對中性粒細胞減少患者發生的銅綠假單胞菌的感染例外［20］。

綜上所述，老年呼吸系統感染抗菌藥物的合理使用，首先應了解老年患者藥代動力學特點，其次應兼顧基礎疾病合并用藥與抗感染藥物間的相互作用，根據抗菌藥物合理使用的相關原則選擇并使用藥物。抗感染治療到位而不越位，是醫師和藥師的共同努力方向。

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10.3969／j.issn.1003?9198.2014.09.004

2014?07?20）

210002江蘇省南京市，中國人民解放軍第八一醫院藥學科（李祥）；210029江蘇省南京市，南京醫科大學第一附屬醫院藥學部（羅璨）

羅璨，Email：annyluocan＠163.com