2型糖尿病患者腎小球濾過率與尿白蛋白的關系

婁青林 顧劉寶 歐陽曉俊 俞勻 陳吉海 巫海娣 莫永珍 卞茸文

2型糖尿病患者腎小球濾過率與尿白蛋白的關系

婁青林 顧劉寶 歐陽曉俊 俞勻 陳吉海 巫海娣 莫永珍 卞茸文

目的探討2型糖尿病患者慢性腎臟病（CKD）的患病率及腎小球濾過率與尿白蛋白排泄間的關系。方法收集自2008年1月至2009年12月在江蘇省省級機關醫院就診的2型糖尿病患者資料，采用MDRD公式評估腎小球濾過率（eGFR），CKD定義為存在白蛋白尿或者eGFR＜60 m l／（min·1.73 m2）。白蛋白尿定義為尿白蛋白／肌酐比值（ACR）≥30mg／g。采用多項式回歸及曲線擬合分析eGFR與尿ACR之間的關系。結果研究納入1521例2型糖尿病患者，平均年齡（63.9±12.0）歲，CKD及白蛋白尿的患病率分別為31.0%和28.9%。eGFR≥90、60～89、30～59、15～29 ml／（min·1.73 m2）患者白蛋白尿的患病率分別為19.9%、34.5%、65.6%和100%。在正常蛋白尿、微量白蛋白尿及大量白蛋白尿患者中，腎功能不全的比率分別為3.0%、9.3%和40.4%。多項式回歸分析顯示當患者尿ACR＜90 mg／g時，eGFR下降緩慢且穩定保持在90 m l／（min·1.73 m2）以上，而當尿ACR≥90 mg／g時，eGFR則迅速下降。結論2型糖尿病患者CKD及白蛋白尿發生率高，對2型糖尿病人群進行CKD的篩查應該同時檢測尿白蛋白與eGFR，為了延緩CKD的進展，應盡早對白蛋白尿進行干預治療。

2型糖尿病；慢性腎臟病；腎小球濾過率；白蛋白尿

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是世界性的公共健康問題，其發病率及患病率不斷升高。在發達國家，糖尿病已成為終末期腎病的最主要原因，約占新發的需要腎臟替代治療患者的40%。研究發現CKD是糖尿病患者心血管疾病及全因死亡的獨立危險因素［1］，在糖尿病患者中早期發現并干預CDK非常重要。近年，楊文英等［2］報道中國＞20歲成人年齡標化的糖尿病患病率高達9.7%，快速增長的糖尿病患病率勢必導致進展性腎功能衰竭患者的急劇增加。傳統篩查CKD的方法是進行腎小球濾過率的檢測，但在糖尿病人群往往早期存在腎小球高濾過狀態，腎小球濾過率并不能反映早期腎臟損害。尿白蛋白排泄率檢測是早期識別CKD的一種重要標志物，而臨床觀察發現患者腎小球濾過率與尿白蛋白排泄率之間并非平行關系，關于兩者在2型糖尿病人群中有何相關關系報道罕見。同時，國內2型糖尿病人群CKD的患病情況文獻報道也較少。據此，本研究主要探討2型糖尿病患者CKD及白蛋白尿的患病率以及2型糖尿病患者腎小球率過濾與尿微量白蛋白排泄間的關系。

1 資料與方法

1.1 研究人群 連續收集自2008年1月至2009年12月在江蘇省省級機關醫院門診就診的年齡≥45歲的2型糖尿病患者2256例，包括病史采集、體格檢查及實驗室指標檢測。排除735例因為缺少尿液標本、感染、發熱、膿尿或血尿、失代償性心力衰竭、嚴重肝功能受損、罹患既往已知的非糖尿病腎病、估測的腎小球濾過率（eGFR）＜15 ml／（min·1.73 m2）（CKD 5期）或正接受腎臟替代治療及妊娠或哺乳期女性患者。最終共1521例2型糖尿病患者納入本研究。糖尿病診斷采用ADA 1997年標準［3］。

1.2 人體測量及器械檢查 患者靜坐休息＞15 min，血壓采用標準水銀血壓計連續測量2次，取其平均值，高血壓診斷標準為收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg和（或）既往診斷高血壓目前正口服抗高血壓藥物。體質量指數（BMI）＝體質量（kg）／身高2（m2），BMI≥25定義為超重或肥胖。采用多普勒血流探測儀（ES?1000SPM Smartdop，日本）檢測患者踝動脈、脛后動脈與肱動脈血壓的比值（踝肱比，ABI），ABI＜0.9定義為患有外周動脈病變（PAD）。心血管病（CVD）定義為患者自我報告既往存在冠心病（包括心絞痛、心肌梗死、冠脈介入治療史或冠脈搭橋術史）和（或）腦卒中。

1.3 實驗室檢測指標 患者空腹＞12 h采集靜脈血，糖化血紅蛋白（HbA1c）檢測采用高效液相色譜分析法（BioRad VariantⅡ，美國），血糖檢測采用葡萄糖氧化酶法（Roche MODULE P800，瑞士），血清尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL?C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C）及三酰甘油（TG）檢測采用酶法（Roche MODULE P800，瑞士）。脂代謝紊亂定義為空腹TC≥5.18 mmol／L和（或）TG≥1.70 mmol／L和（或）LDL?C≥3.37 mmol／L和（或）HDL?C＜1.04 mmol／L［4］。貧血定義為男性血紅蛋白＜130 g／L或女性血紅蛋白＜120 g／L［5］。患者收集晨尿采用DCA?2000（Bayer Di?agnostics，德國）檢測尿白蛋白／肌酐比值（ACR），白蛋白尿定義為尿ACR≥30mg／g，微量白蛋白尿定義為尿ACR30～299 mg／g，大量白蛋白尿定義為尿ACR≥300 mg／g。eGFR采用MDRD公式計算［6］，eGFR＝186×［血Cr（mg／dl）］－1.154×［年齡（歲）］－0.203×（0.742，如為女性）。CKD定義為存在白蛋白尿或者eGFR＜60ml／（min·1.73 m2）［7］。CKD分期：1期，白蛋白尿＋eGFR≥90 ml／（min·1.73 m2）；2期，白蛋白尿＋60≤eGFR＜90 ml／（min·1.73 m2）；3期，30≤eGFR＜60 ml／（min·1.73 m2），無論是否存在白蛋白尿；4期，15≤eGFR＜30 ml／（min·1.73 m2），無論是否存在白蛋白尿。腎功能不全定義為eGFR＜60 ml／（min· 1.73 m2）（CKD 3期＋4期）。

1.4 統計處理 正態分布計量資料以均數±標準差表示，血清TG、尿ACR及糖尿病病程為非正態分布，經對數轉化后分析，計量資料組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用SNK法。計數資料比較采用卡方檢驗。eGFR下降與尿ACR增量之間的關系采用多項式回歸及曲線擬合。所有數據處理采用SPSS 15.0統計軟件包，雙側檢驗P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 人群特征 本研究中2型糖尿病患者年齡45～88歲，平均（63.9±12.0）歲，糖尿病病程0～30年，平均（6.6±2.4）年，平均HbA1c為（7.56±1.66）%。高血壓、脂代謝紊亂、超重或肥胖、CVD、PAD及貧血的患病率分別為57.9%、41.7%、44.0%、21.6%、7.5%及24.7%。不同CKD分期患者臨床特征見表1。CKD 1～2期及CKD 3～4期患者年齡、糖尿病病程、高血壓、脂代謝紊亂、CVD、PAD及貧血患病率均高于非CKD患者（P均＜0.01）。CKD 1～2期患者HbA1c水平高于非CKD患者及CKD 3～4期患者，而非CKD患者與CKD 3～4期患者間HbA1c無差異。

2.2 CKD及白蛋白尿患病率 本研究1521例2型糖尿病患者中有717例（47.1%）eGFR＜90 ml／（min· 1.73m2），CKD及白蛋白尿患病率分別為31.0%（472／1521）及28.9%（440／1521），腎功能不全（CKD 3～4期）的患病率為6.5%（99／1521）。eGFR≥90、60～89、30～59、15～29 ml／（min·1.73 m2）患者白蛋白尿的患病率隨著eGFR的下降逐漸升高（P＜0.01）。見表2。

表1 不同CKD分期患者臨床特征

表2 2型糖尿病患者不同eGFR水平白蛋白尿患病率

在正常白蛋白尿、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿的2型糖尿病患者中，eGFR＜90 m l／（min·1.73 m2）的比率分別為40.4%、57.6%和89.3%（P＜0.01），腎功能不全的比率分別為3.0%、9.3%和40.5%（P＜0.01）。在腎功能不全的患者中67.7%（67／99）合并微量或大量白蛋白尿。

2.3 eGFR與白蛋白尿排泄間的關系 照Jia等［8］報道的方法將尿ACR水平分成12個等級，應用多項式回歸及曲線擬合分析，結果顯示尿ACR增量與eGFR水平間存在三次冪曲線關系（r2＝0.987，P＜0.01）。患者尿ACR水平在1～8級時，eGFR水平呈現緩慢穩定下降狀態且維持在90 m l／（min·1.73 m2）以上，當尿ACR水平達9級以后（對應尿ACR為＞90 mg／g），eGFR迅速下降且＜90 ml／（min·1.73 m2）。見圖1。

圖1 eGFR與尿ACR水平擬合曲線

3 討論

本研究納入1521例漢族2型糖尿病患者，47.1%的患者eGFR＜90 ml／（min·1.73 m2），白蛋白尿的患病率為28.9%，CKD的患病率為31.0%，其中腎功能不全患病率為6.5%，與國內上海糖尿病并發癥研究（SHDCS）報道的結果接近，在SHDCS研究中CKD的診斷標準與本研究完全一致，2型糖尿病患者CKD及白蛋白尿的患病率分別為29.6%和26.2%［8］。Kong等［9］報道香港漢族2型糖尿病患者CKD的患病率僅為15.6%，而Lu等［10］報道CKD在2型糖尿病中患病率卻高達63.9%，這種差異可能是由于研究納入的人群特征不同、采用CKD的診斷標準不同以及腎小球濾過率計算方法不同導致的，例如Kong等的研究采用eGFR＜60 m l／（min·1.73 m2）作為納入標準而未計算白蛋白尿患者。但總體而言，2型糖尿病患者CKD的患病率還是明顯高于普通人群的。

本研究顯示，隨著eGFR的下降白蛋白尿的患病率逐漸升高。在正常白蛋白尿、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿的2型糖尿病患者中eGFR＜90 ml／（min·1.73 m2）的比率分別為40.4%、57.6%和89.3%，腎功能不全的比率分別為3.0%、9.3%和40.5%。此結果說明eGFR的下降與尿白蛋白排泄的增加兩者并非總是平行出現。在2型糖尿病患者中進行CKD篩查時，單純采用腎小球濾過率是不夠的，許多糖尿病患者腎小球濾過率不但不降低，還有可能升高或處于正常高限水平，尤其是早期、新診斷的糖尿病患者腎小球可呈高濾過狀態。國際腎臟病聯盟在其2012年最新的有關糖尿病與CKD KDOQI臨床指南的論述中指出：單獨使用eGFR檢測CKD僅適用于晚期（3期及以后）患者，而早期CKD的識別需進行腎臟損害的其他早期標志物檢測［11］。本研究發現在腎功能不全［eGFR＜60 ml／（min·1.73 m2）］的患者中67.7%合并微量或大量白蛋白尿，但在微量白蛋白尿患者中腎功能不全僅達9.3%，即使eGFR＞90 ml／（min·1.73 m2）的患者仍有19.9%尿ACR異常，提示對評估腎臟是否出現損害時，尿微量白蛋白較eGFR更為敏感，更適合早期腎臟損害的識別。美國糖尿病學會推薦對糖尿病患者進行CKD的篩查應該同時檢測尿白蛋白與eGFR［12］。本研究中CKD 1～2期患者HbA1c水平高于非CKD患者及CKD 3～4期患者，而非CKD患者與CKD 3～4期患者間HbA1c無差異，部分原因可能與CKD 3～4期患者胰島素使用比例較高有關（52.5%），但楊俊等［13］通過回歸分析報道HbA1c在3組間的差異并未對eGFR與尿ACR的變化構成影響。

目前在2型糖尿病人群中探討eGFR下降與尿白蛋白排泄之間關系的研究較少。本研究結果提示當維持尿白蛋白水平＜90 mg／g時，eGFR雖呈緩慢下降趨勢，但仍較穩定且維持在＞90ml／（min·1.73m2）。但一旦尿白蛋白水平＞90 mg／g，則eGFR呈迅速下降且＞90 m l／（min·1.73 m2）。此結果與Jia等［8］的研究結果相似，當尿白蛋白＞100 mg／g時腎功能亦加速惡化，該研究采用與本研究同樣的eGFR評估方法。因此，為了延緩腎功能的進行性下降，臨床上早期對白蛋白尿進行積極干預治療，尤其是控制尿白蛋白水平＜90～100 mg／g顯得尤為重要。

本研究也存在一些缺陷。首先本研究為橫斷面研究，如能通過長期隨訪縱向觀察eGFR與白蛋白尿排泄之間演變關系則更具說服力。第二，由于腎小球濾過率的直接檢測比較困難，耗時長，花費大，故本研究僅采用了eGFR。通常可使用Cockroft?Gault（CG）或MDRD方程來估測eGFR，MDRD方程更精確，尤其在血糖控制較差時更有效，同時受體質量影響更小［11］。第三，對白蛋白尿的診斷僅采用一次晨尿檢測尿ACR的方法，可能會導致一定比例的誤診。

總之，本研究提示2型糖尿病患者CKD及白蛋白尿發生率高，對2型糖尿病人群進行CKD的篩查應該同時檢測尿白蛋白與eGFR，為了延緩CKD的進展，應盡早對白蛋白尿進行干預治療。

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Relationship between glomerular filtration rate and urinary album in excretion in the patients w ith type 2 diabetes m ellitus

LOU Qing?lin，GU Liu?bao，OUYANG Xiao?jun，YU Yun，CHEN Ji?hai，WU Hai?di，MO Yong?zhen，BIAN Rong?wen．Department of Endocrinology and Metabolism，Jiangsu Province Official Hospital，Nanjing 210024，China

Ob jectiveTo explore the prevalence of chronic kidney disease（CKD）and the relationship between es?timated glomerular filtration rate（eGFR）and urinary albumin excretion in the patients with type 2 diabetesmellitus.MethodsA cross?sectional study was conducted in Jiangsu Province Official Hospital from January 2008 to December 2009.The Modification of Diet in Renal Disease（MDRD）study equation was used to calculate eGFR.CKD was defined as the presence of albuminuria or eGFR＜60m l／（min·1.73m2）.Albuminuria was defined as urinary albumin?to?creatinine ratio（ACR）≥30mg／g.Polynominal regression and curve fittingwere performed to estimate the decreasing trends of eGFR with the increment of urinary ACR.ResultsA total of 1521 type 2 diabetic patients（mean age，63.9±12.0 years）were recruited.The prevalence rate of CKD and albuminuria was 31.0%and 28.9%respectively.The prevalence of albu?minuria was 19.9%，34.5%，65.6%and 100%in patients with eGFR≥90，60?89，30?59 and 15?29 ml／（min·1.73 m2），respectively.The frequency of renal insufficiency was 3.0%，9.3%and 40.5%，and the frequency of eGFR＜90 m l／（min·1.73 m2）was 40.4%，57.6%and 89.3%for patients with normo?，micro?and macro?albuminuria，respec?tively.In subjectswith urinary ACR less than 90 mg／g，the level of eGFR decreased slowly and steadily and maintained more than 90m l／（min·1.73 m2）.However，eGFR decreased rapidly once the level of urinary ACR was over 90mg／g.ConclusionsThis study suggests CKD and albuminuria are common in the patientswith type 2 diabetes.Both parameters（GFR and urinary albumin）should bemeasured in screening chronic kidney disease in diabetic patients.In order to delay the progression of CKD，albuminuria should be treated as soon as possible.

type 2 diabetesmellitus；chronic kidney disease；glomerular filtration rate；albuminuria

R 587.2

A

10.3969／j.issn.1003?9198.2014.09.007

2013?12?27）

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