黏細菌：天然的制藥廠

趙婷峰 龔國利

（陜西科技大學生命科學與工程學院，西安 710021）

黏細菌：天然的制藥廠

趙婷峰 龔國利

（陜西科技大學生命科學與工程學院，西安 710021）

黏細菌及其抗性代謝產物的藥用開發已經成為近年來科研工作者研究的熱點之一。黏細菌是一類重要的天然產物生產者，它產生的次級代謝產物無論是在化學結構還是生物活性上都具有豐富的多樣性。代謝產物的多樣性及廣譜活性，在開發成藥物方面具有巨大的潛力。主要綜述了黏細菌獨特的細胞行為，產生次級代謝產物的杰出能力，并且闡述了黏細菌藥物埃博霉素的研發進展，最后對黏細菌次級代謝產物開發應用潛力進行了展望。

黏細菌 次級代謝產物 藥物研究 埃博霉素

一個多世紀以來，從植物和微生物中發現的天然產物在藥物研究中發揮了舉足輕重的作用［1-3］。近年來，黏細菌（Myxobacteria）作為一類重要天然產物的生產者，可產生異常豐富的次級代謝產物［4］。黏細菌的抗生素產生菌的比例高于目前已知的產生抗生素最多的放線菌（Actinomycetes），如纖維堆囊菌（Sorangium cellulosum）中能產生抗生素的菌株，幾乎可以高達百分之百，目前所發現的生物活性物質的數量已達400種以上［5］。更重要的是，研究調查表明大部分黏細菌次級代謝產物可以預防人類疾病如癌癥，以及細菌和病毒感染等疾病［6-8］，因此受到越來越多的科技工作者的高度重視，正在成為專家學者們的研究熱點。

1 黏細菌的復雜細胞行為

黏細菌是一類高等的原核生物，是一類能夠滑動運動的革蘭氏陰性桿菌，在系統分類上屬于多變細菌（Proteobacteria）［9］。黏細菌基因組龐大，約為9 454-10 010 kb，GC含量在64%-75%之間，它具有復雜的多細胞行為和形態發生，在細胞分化、發育和生物進化中占有重要地位，主要生存在富有微生物和有機物的地方如土壤、腐爛的植物，草食動物的糞便，活樹或死樹的樹皮上等［10，11］。

這種社會性細菌主要通過軸突細胞的運動來移動，即所謂的滑翔［12，13］，雖然細胞的生長是獨立的，

但是當營養缺乏時［14］，它們可以成群地移動來捕食，細胞大量聚集并簡單分化后能形成一種群體細胞結構稱為子實體。在共同捕食時，單個多細胞組織如波浪中的一個漣漪進行運動［13，15］。隨著細胞的波浪碰撞，它們聚集生長形成子實體大小的土墩，它能夠攜帶大約105個體，這些結構中的細胞變成黏孢子。當營養物質是可用的，細胞通過表面接觸來傳遞信號［12］。另外，黏細菌已經進化出了復雜的包括胞內和胞外信號（包括多種蛋白質和小代謝物）的機制來控制這一過程［16］。

黏細菌子實體是黏細菌增強生存能力的方式之一：一方面子實體給抗性休眠細胞和黏孢子提供生存空間，同時細胞群體生活在共同的黏液層下以群體的力量抵抗惡劣的環境和小生境中的競爭者；另一方面子實體可以保證黏細菌群體新的生命循環是從細胞集體開始而不是以單個細胞的形式開始細胞的聚集，這種方式可以高效地產生一些胞外酶，并且與個體細胞相比群體細胞對細胞的溶解損失不太敏感。

2 黏細菌—天然的制藥廠

自1977年從黏細菌中發現了第一個確定化合物結構的生物活性物質安布魯星（Ambruticin）以來，人類已發現黏細菌中100多種次級代謝產物的基本結構和600多種結構類似物。黏細菌的代謝物無論是在其化學空間結構的多樣性還是在其生物活性上都是罕見的［5，17，18］。據不完全統計，黏細菌次級代謝產物中約1/3為聚酮類（Polyketide，PK）或非核糖體肽類化合物（Non-ribosomal peptide，NRP）。實際上，大約40%的黏細菌次級代謝產物都表現出新穎的化學結構［10］。此外，與放線菌產生的代謝產物相比，黏細菌產生的大多數小分子是沒有糖基化的，并且這些小分子物質的作用靶點和其他微生物所產生的一些代謝產物的作用靶點往往不同［19］。例如，線粒體呼吸抑制劑、真核細胞的蛋白質合成抑制劑、羧化酶和聚合酶抑制劑以及影響微管裝配的分子。

黏細菌產生的生物活性物質種類繁多，圖1中列舉了部分黏細菌次級代謝產物的結構。這些次級代謝產物作用水平在多個層次上，作用機理也多種多樣，根據作用機理的不同，可將其分為以下幾類［18］：抑制線粒體呼吸的如黏噻唑（myxothiazol）；干擾蛋白質磷酸化系統、穩定微管及抑制蛋白合成的如埃博霉素（Epothilone）、Tartrolon；干擾金屬離子運輸、影響脂類代謝的如Soraphen；抑制糖類代謝的如Ambruticin；抑制細胞壁合成的如Chivosazol；抑制核酸合成的如Disorazol、Ratjadon，影響細胞膜的透性和合成的如Sorangiolid，Jerangolid等。尤其是黏細菌中發現的生物活性物質有許多是抗腫瘤、抗真菌、抗病毒的活性物質，這也是黏細菌不同于其他生物活性物質產生菌的獨特之處。

圖1 幾種來源于黏細菌的化合物的結構

雖然對于黏細菌的次級代謝產物有如此多種類的原因沒有很好的闡明，但已經證明，這些代謝產物可以賦予黏細菌在土壤環境中具有一定的競爭優勢，可以用來調節群體中細胞與細胞之間的相互作用，可以使它們在競爭環境中處于適當的位置，還可以用作捕獵的武器［20］。代謝產物如此復雜的化學功能需要一個同樣復雜的調控網絡，因此提高了其個體和群體的生存和競爭力［11］。這也體現在由黏細菌產生次級代謝產物的遺傳空間上。迄今為止，報道的最大的細菌基因組是黏細菌纖維堆囊菌的基因組，這個基因組大約有20個甚至更多的次級代謝產物的編碼基因［16］。黏細菌中黃色黏球菌（Myxococcus xanthus）的深入研究表明，大約18種次級代謝物的基因簇占其整個基因組的9%左右［21］，這種比例超過了放線菌次級代謝產物的基因簇占其整個基因組的大約6%［22，23］。由于基因組很大，因此在不同種類的黏細菌以及同種黏細菌中不同的菌株之間都表現出較大的差異性，這似乎為黏細菌藥物的勘探和開采提供了一個巨大的空間。

3 埃博霉素的研究

埃博霉素是黏細菌最有價值的次級代謝產物，最初是從纖維堆囊菌中分離得到，它是天然存在的一類十六元環的大環內酯化合物，圖2是埃博霉素類化合物的結構。至今已發現由纖維堆囊菌產生的天然埃博霉素家族化合物已逾40種。埃博霉素結構中共有7個手性中心和一個大環，包括含有噻唑的側鏈與一個環氧化合物。

3.1 埃博霉素的作用機理與藥物特性

埃博霉素類在結構上與紫杉烷類化合物是不同的，但兩者都可以促進微管的聚合和穩定，并且能結合到β-微管蛋白共同的地區［24，25］，促進微管蛋白聚合，裝配成微管，抑制因其解聚致使形成紡錘體的微管束排列異常，失去正常功能，導致染色體分離受阻，細胞核不能分裂，細胞有絲分裂終止在G2-M期，最終引起細胞毒性并致細胞死亡。然而這兩類化合物與β-微管蛋白上氨基酸的結合位點是完全不同的［26］，這就使得它們對微管蛋白的聚合以及產生細胞毒性的方式也是不同的［27，28］。

當埃博霉素被發現可以有效地對抗耐紫杉類藥物的癌細胞之后，就被選為抗癌候選藥物［29］。埃博霉素的幾個屬性對于它們作為藥物制劑的發展是十分有利的。與紫彬醇相比較，埃博霉素水溶性好［30，31］，注射、口服均可；結構簡單，有利于化學合成及衍生化［32］；在P-糖蛋白表達型的多藥耐藥性（MDR）細胞中也維持很大的細胞毒性。

圖2 埃博霉素類化合物的結構

3.2 埃博霉素及其衍生物的研究

埃博霉素中，目前已經進入臨床實驗的是埃博霉素B與D及其類似物。帕土匹龍（Patupilone）是一種化學合成物，與天然存在的埃博霉素B具有相同的結構。埃博霉素B的衍生物中有3種已經進入臨床試驗，分別是伊沙匹隆（Ixabepilone，BMS-247550，Ixempra，BMS-247550）、沙戈匹隆（Sagopilone，ZK-EPO）和BMS-310705。這些化合物的結構都是在埃博霉素B的基礎上合成的化合物，與親本結構相比，這些化合物添置或替換了部分基團。KOS862、KOS1584和KOS1903都含有埃博霉素D的結構骨架。其中，KOS862是埃博霉素D，KOS1584和KOS1903是埃博霉素D的衍生物。

埃博霉素B的衍生物已經在臨床上得到了廣

泛的應用。其中，Ixabepilone是利用耐紫杉醇腫瘤異種移植物開發成功的第一個抗腫瘤埃博霉素藥物［33］，它也是迄今為止批準上市的唯一一個埃博霉素藥物。另一個埃博霉素B類似物，BMS-310705，盡管具有很好的水溶性，但是由于在前期臨床試驗中出現了幾例嚴重的毒性反應［34］，因而已經放棄了對其藥用開發。

總之，埃博霉素及其衍生物是一種有價值的候選的抗腫瘤藥物。它們具有較強的抑制微管解聚的功能，其表現出的強效抗癌活性，讓人們在克服癌癥的道路上再一次看到了希望及新藥研發的潛力。

3.3 埃博霉素的生產研究

與大量藥理及臨床研究報道相比，對關于埃博霉素生產方面的報道較少。目前，埃博霉素的制備方法主要有化學合成法和生物合成法兩類。就像大部分小分子藥物一樣，埃博霉素的化學合成法制備首先成為研究熱點［35-40］。先后報道的合成路線有十幾種，僅埃博霉素A的合成路線就報道過6種，埃博霉素B的合成路線報道過11種，埃博霉素C和D的全合成路線分別報道過1和2種。Danishfsky研究小組的科學家們首次成功完成了埃博霉素A、B、C、D 的全合成研究工作。另外，Nicolaou［41］研究小組在埃博霉素及其類似物的全合成研究工作中也取得了許多具有代表性的研究成果。但是由于埃博霉素化學全合成步驟繁多，得率較低，與生物發酵法相比不具備成本優勢。

生物合成法制備埃博霉素成為埃博霉素生產制備技術研究的主流方向［42，43］。目前對于埃博霉素生物合成的各種嘗試，所要解決的核心問題均在于如何提高產量，降低成本，實現工業化的大規模生物合成。

研究人員在克隆了埃博霉素合成基因簇后首先實現了在天藍色鏈霉菌（Streptomyces coelicolor）中的異源生產，但由于埃博霉素對于宿主的細胞毒性而結果不理想，僅獲得50-100 μg/L的產量［44］。2002年，Julien和Shah［45］又將埃博霉素的合成基因簇轉移到黃色黏球菌（Myxococcus xanthus）中進行表達產生埃博霉素D，異源表達菌株的初始埃博霉素產量很低，只有120 μg/L，Kosan公司隨后對其進行了發酵條件優化，根據Lau和Frykman等［46］的最新報道，該基因工程菌M. xanthus K111-40-1發酵合成埃博霉素D的產量為：分批發酵14 d最高達30 mg/L，連續發酵30 d最高產量達80 mg/L，半連續發酵22 d最高產量為85 mg/L［45-48］。利用原始產生菌—黏細菌纖維堆囊菌生產埃博霉素的研究國外主要由德國GBF、瑞士Norvatis和美國BMS幾家實驗室進行，只有Gerth等在1996年報道So ce90發酵產生埃博霉素A的檢測產量為22 mg/L，埃博霉素B的檢測產量為11 mg/L［42］，并通過同位素標記的底物進行發酵檢測，闡述了埃博霉素的碳骨架的組成［49］。國內所涉及的天然產生菌有來自于美國Emporia州立大學Peterson的纖維堆囊菌SMP44菌株［50］和來自于德國國家生物技術研究中心GBF的纖維堆囊菌So ce90菌株［42］。國內山東大學微生物技術國家重點實驗室李越中教授的團隊在建立我國唯一的黏細菌資源菌庫的基礎上，篩選到了多株能產生埃博霉素的纖維堆囊菌（如So0157-2，So0007-3，So0003-3等），為發酵制備埃博霉素提供了更加多樣化的選擇［51-54］。另外，本實驗室在埃博霉素的發酵生產方面也開展了一些工作，已經利用基因組重組技術選育獲得了埃博霉素B高產菌株［55-58］，并用響應面法等統計學方法對纖維堆囊菌SoF5-76產埃博霉素B發酵培養基進行了優化［59，60］，研究了多孔陶瓷吸附固定纖維堆囊菌發酵制備埃博霉素技術［61，62］，最終埃博霉素B的發酵產量達到90.2 mg/L［55］，這是目前國內外報道的埃博霉素的較高產量水平。目前正在開展發酵動力學模型構建和發酵過程放大研究。

4 討論與展望

黏細菌次級代謝產物中抑制土壤細菌（Soil bacteria）的小分子占29%，抑制真菌（Fungi）的小分子占54%，并且黏細菌和其他微生物不同，它在指數生長期能具有相對較高的次級代謝產物的生產速率，這進一步使人們堅信其產生的次級代謝產物將具有非常廣泛的應用［14，18］。任何掠奪性的微生物都得益于它們產生的豐富次級代謝產物，但為什么大量的這些代謝物可有效地對抗人類疾病和病原體呢？一個有吸引力的解釋是，它們的許多代謝產

物具有多種活性功能，可以和多個靶點目標發生相互作用［63，64］。例如，哺乳動物細胞中的LSm1-7蛋白質復合物對于抑制丙型肝炎病毒（HCV）的轉錄和翻譯是必要的［64］。雀麥草花葉病毒（BMV）是一種植物病毒，它可以利用酵母細胞中的同系物在酵母細胞中進行復制［65］。同樣地，噬菌體Qβ與HCV和BMV一樣是一個正鏈的RNA病毒，需要一個與LSm1-7是同系物的Hfq。因此，這些代謝產物對抗病毒藥物的開發具有重要的指導意義。目前，科研工作者對黏細菌有關生物活性化合物的活性譜進行了大量研究，但是，將其代謝物制成一種適用的藥物還不是一件并非易事，尤其是考慮到天然產物化學成分的復雜性、副作用以及生物利用度較差等因素。因此，為了更好地利用天然的藥物工廠及新技術，如將微生物通過化學手段或生物工程合成復雜的分子結構，用生物芯片來預測藥物靶點和候選藥物分子存在的可能副作用等等，將在未來發揮越來越大的作用。

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（責任編輯 狄艷紅）

Myxobacteria：Natural Pharmaceutical Factories

Zhao Tingfeng Gong Guoli
（College of Life Science and Engineering，Shaanxi University of Science & Technology，Xi’an 710021）

In recent years, drug development of myxobacteria and its resistant metabolic products has become one of the hot topics of researches study. Myxobacteria is an kind of important natural products producer. There is rich diversity in both the chemical structure and biological activity of these secondary metabolites. The diversity and broad-spectrum activity of metabolites have great potential in drug development field. This review describes the unique cell behavior in myxobacteria and its outstanding ability of producing secondary metabolites, and also expounds the progress of epothilone drug development. Finally, we discuss the potential of developing myxobacterial secondary metabolites into new drugs.

Myxobacteria Secondary metabolites Epothiones Drug discovery

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2014.12.007

2014-05-12

國家自然科學基金項目（20906058），陜西科技大學學術骨干培育項目（XSG2010009）

趙婷峰，女，碩士研究生，研究方向：發酵工程；E-mail：zhaotingfeng0211@163.com

龔國利，男，博士，教授，研究方向：應用微生物技術；E-mail：gongguoli@sust.edu.cn