恩替卡韋在肺結核合并乙型肝炎病毒感染患者治療中的臨床研究

吳于青 鄧國防

我國是乙型肝炎(簡稱“乙肝”)病毒(HBV)感染高發區。2008年原衛生部公布我國自然人群HBsAg陽性率為7.18%[1]，依此推算我國有近億人為HBV攜帶者。同時我國也是結核病高負擔國家，合并HBV感染的結核病患者的治療已成為一個不可忽視的課題。有研究報道，在抗結核治療過程中，合并HBV感染的結核病患者較無合并HBV感染的單純結核病患者,接受抗結核治療后更易出現肝臟損傷，且炎癥程度也更嚴重[2-3]。對于此類患者，往往導致治療的中斷、延遲或提前終止，易引起結核分枝桿菌的傳播或耐藥。合理防治這類患者在抗結核治療中引起的肝功能損傷，是臨床上迫切需要解決的問題。本研究旨在觀察抗HBV藥物恩替卡韋對肺結核患者抗結核治療后HBV再激活的預防作用及對患者肝功能的影響。

資料和方法

一、材料和試劑

1. 患者來源及分組：采用隨機數字表法選擇2010年1月至2012年1月本院收治的住院初治肺結核合并HBV患者66例，其中男35例，女31例。入選標準：(1)年齡為18～60歲，無其他肝臟疾病病史，既往均為體檢發現HBV感染，肝功能正常，無服用抗乙肝病毒藥物史；(2)初治肺結核患者均符合文獻[4]診斷標準；乙肝診斷符合文獻[5]診斷標準；(3)無糖尿病、高血壓、腎炎等其他基礎疾病病史，病歷資料完整?？菇Y核治療前HBV-DNA水平在104～106拷貝/ml之間，所有患者均采用H(異煙肼)Rft(利福噴丁)PZA(吡嗪酰胺)EMB(乙胺丁醇)/4HRft治療方案，并且治療前均未使用抗病毒及護肝藥物。

2. 試劑和儀器：采用日立全自動生化儀及其配套試劑檢測患者肝功能，其中總膽紅素(TBIL)正常值上限為17.1 μmol/L，丙氨酸轉氨酶(ALT)及天冬氨酸轉氨酶(AST)的正常值上限均為50 U/L。使用美國ABI 7300實時熒光定量PCR儀檢測患者血清HBV-DNA水平，檢測試劑購自中山大學達安基因股份有限公司，檢測下限為0.5×102拷貝/ml。

二、 研究方案和分組

采用前瞻性隊列研究。將研究對象根據入院時間先后按隨機數字表法分為恩替卡韋組和對照組：恩替卡韋組中男18例，女16例，年齡18～60歲，平均(45.8±13.2)歲；對照組中男17例，女15例，年齡20～59歲，平均(46.5±12.5)歲，兩組在性別和年齡構成方面差異均無統計學意義(χ2=0.912和0.549，P值均>0.05)。恩替卡韋組在抗結核化學治療前1周開始進行預防性抗病毒治療，并簽署知情同意書，口服恩替卡韋片0.5 mg每日1次，持續至化療結束后6個月；兩組患者抗結核治療方案相同，在抗結核治療過程中均使用葡醛內酯片護肝。所有患者均在抗結核治療后的第2、4和12周檢測HBV-DNA載量和肝功能TBIL、ALT、AST水平。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者治療前均簽署知情同意書。

三、統計學方法

四、 相關定義

HBV再激活：HBV-DNA載量相較于抗結核治療前升高大于10倍或其絕對值達到1×109拷貝/ml，并排除其他感染，即可診斷為HBV再激活[6]。

結 果

一、HBV再激活情況

恩替卡韋組的HBV再激活率為0.00%(0/34)，對照組為43.75%(14/32)，二組比較差異有統計學意義(χ2=8．57，P<0.01)。HBV-DNA載量相較于抗結核治療前升高大于10倍或其絕對值達到1×109拷貝/ml。

二、患者化療后HBV-DNA載量的比較

恩替卡韋組患者化療后的第2、4和12周， HBV-DNA載量均低于對照組，兩組比較差異有統計學意義(表1)。

三、 肝功能異常情況

恩替卡韋組抗結核治療后肝功能異常率為11.76%(4/34)，對照組為53.13%(17/32)，兩組比較差異有統計學意義(χ2=5.17，P<0．O1)(表2)。

討 論

近年來，合并HBV感染的肺結核患者抗結核治療后HBV再激活問題日益受到人們重視。HBV再激活是合并HBV感染的肺結核患者治療過程中出現肝功能損害甚至肝衰竭的主要危險因素[7-9]。HBV再激活的發生意味著抗結核治療的中斷、延遲甚至提前終止，導致治療失敗，結核分枝桿菌播散，部分患者甚至誘發肝功能衰竭而死亡。因此，避免HBV再激活的發生就顯得十分必要。對于化療藥物與HBV之間相互作用的關系尚未完全闡明，主要與機體免疫狀態改變有關。但抗結核治療不同于傳統意義上的化療或免疫抑制治療，對于肺結核合并HBV感染患者的預防性抗病毒治療尚無統一的診療指南；目前國內已有關于使用核苷類藥物治療慢性HBV感染合并肺結核患者的報道。蘇菲菲等[10]研究發現，HBV攜帶者抗結核治療時應用拉米夫定治療抑制HBV復制后，可顯著降低患者抗結核治療過程中的肝損傷，明顯改善患者預后；但隨著拉米夫定使用時間的延長，病毒耐藥突變的發生率逐漸增高，而恩替卡韋具有抑制病毒快、耐藥率低及不良反應少等優點。

表1 抗結核治療過程中兩組患者HBV-DNA載量比較

表2 抗結核治療后兩組患者肝功能異常情況

恩替卡韋對HBV有較好的抑制作用，已被證實在HBV再激活期間可有效控制病毒復制，使患者的肝功能維持在良好的狀態，保證連續的抗結核治療[11]。本研究顯示，恩替卡韋組HBV再激活率為0.00%(0/34)，明顯低于對照組的43.75%(14/32)；恩替卡韋組抗結核治療后肝功能異常率為11.76%(4/34)，而對照組為53.13%(17/32)，提示預防性應用恩替卡韋治療肺結核合并HBV感染患者可明顯降低化療后HBV再激活和肝功能異常的發生率。從HBV-DNA載量比較的結果來看，在化療后的第2、4和12周，恩替卡韋組均低于對照組；由此可以推測肺結核合并HBV感染患者接受抗結核治療后，預防性應用恩替卡韋抗病毒治療可保持較低的HBV-DNA載量，從而降低HBV再激活的發生。

目前，前瞻性研究預測慢性HBV感染合并肺結核患者肝損傷發生的報道較少。本研究發現，對于肺結核合并HBV感染的患者，早期使用恩替卡韋快速抑制HBV可以使患者維持較好的肝功能，減少因病毒再激活而引起的肝損傷及由此造成的治療延遲或終止，提高肺結核合并HBV感染患者對抗結核治療的耐受性，使更多此類患者能完成治療方案，確保抗結核治療與抗HBV治療順利進行，對控制結核病有很大的好處。

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