健肝消脂顆粒治療氣滯血瘀型非酒精性脂肪性肝病的臨床研究

溫偉波 金夢雪 房 昉

1.云南省中醫醫院，云南昆明650021；2.昆明市中醫醫院，云南昆明650011；3.云南中醫學院，云南昆明650011

健肝消脂顆粒治療氣滯血瘀型非酒精性脂肪性肝病的臨床研究

溫偉波1金夢雪2▲房 昉3

1.云南省中醫醫院，云南昆明650021；2.昆明市中醫醫院，云南昆明650011；3.云南中醫學院，云南昆明650011

目的觀察健肝消脂顆粒治療氣滯血瘀型非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的臨床效果。方法選擇2011年12月～2013年3月云南省中醫醫院就診患者，將80例氣滯血瘀型NAFLD患者隨機分為兩組，治療組口服健肝消脂顆粒（5 g/次，3次/d），對照組口服荷丹片（1.46 g/次，3次/d），療程均為3個月，觀察治療前后中醫證候、肝脾CT比值、肝臟B超、血脂、肝臟功能酶學指標的改變。結果健肝消脂顆粒治療NAFLD總效果較好；治療組在改善證候總有效率方面優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療組在改善肝臟酶學總有效率方面優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療組在改善血脂總有效率方面與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療組在改善腹部B超總有效率方面優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療組在升高肝脾CT比值方面與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論健肝消脂顆粒改善NAFLD患者中醫證候、NAFLD嚴重程度、肝臟功能酶學指標、血脂指標效果較好，對NAFLD有較好的臨床療效；在改善肝臟酶學、肝臟B超、臨床癥狀方面優于荷丹片，在改善肝脾CT比值及血脂作用方面與荷丹片療效相當。

健肝消脂顆粒；非酒精性脂肪性肝病；臨床研究

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種與胰島素抵抗（IR）和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝臟損傷，其病理學改變與酒精性肝病（ALD）相似，但患者無過量飲酒史，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關肝硬化和肝細胞癌[1-2]。NAFLD是21世紀全球重要的公共健康問題之一，亦是我國愈來愈重視的慢性肝病問題[3]。本研究運用健肝消脂顆粒治療氣滯血瘀型NAFLD，取得較好療效，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

2011年12月～2013年3月在云南省中醫醫院就診患者80例，經相關檢查，明確診斷為NAFLD，隨機分為治療組及對照組，每組各40例。實驗過程中因失訪，治療組脫落病例3例，對照組脫落病例4例，實際研究病例共73例，治療組37例，對照組36例。治療組男17例，女20例；平均年齡（43.10±9.14）歲；平均病程（29.97±10.96）個月；輕度NAFLD 23例，中度NAFLD 10例，重度NAFLD 4例。對照組男18例，女18例；平均年齡（43.08±8.65）歲；平均病程（30.14± 10.60）個月；輕度NAFLD 22例，中度NAFLD 11例，重度NAFLD 3例。兩組患者性別、年齡、病程、脂肪肝嚴重程度等資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 NAFLD西醫診斷標準

參照2010年版《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[4]相關標準制訂：①無飲酒史或飲酒折合乙醇量小于140 g/周（女性＜70 g/周）；②除外病毒性肝炎、全胃腸外營養、藥物性肝病、自身免疫性肝病、肝豆狀核變性等可導致脂肪肝的特定疾病；③肝臟影像學表現符合彌漫性脂肪肝的診斷標準且無其他原因可供解釋。

1.2.2 NAFLD的嚴重程度分級標準

1.2.2.1 NAFLD的嚴重程度超聲分級標準根據2006年版制訂的B超診斷標準確定[5]。彌漫性脂肪肝的B超表現包括：①肝區近場回聲彌漫性增強（強于腎臟和脾臟），遠場回聲逐漸衰減；②肝內管道結構顯示不清；③肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍；④彩色多普勒血流顯象提示肝內彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內血管走向正常；⑤肝右葉包膜及橫隔回聲顯示不清或不完整。具備上述第1項及第2～4項中一項者為輕度脂肪肝；具備上述第1項及第2～4項中兩項者為中度脂肪肝；具備上述第1項以及2～4項中兩項和第5項者為重度脂肪肝。

1.2.2.2 NAFLD的嚴重程度CT分級標準NAFLD的嚴重程度CT分級根據2010年版《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[4]相關標準制訂：肝/脾CT比值小于1.0但大于0.7者為輕度脂肪肝，小于0.7但大于0.5者為中度脂肪肝，小于0.5者為重度脂肪肝。

1.2.3 氣滯血瘀證辨證標準

氣滯血瘀證辨證標準參照國家技術監督局1997版《中醫臨床診療術語》[6]及《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中相關標準制訂：主癥：①兩脅脹痛或刺痛；②脅下痞塊；次癥：①情志抑郁；②喜嘆息；③舌下靜脈迂曲；④舌紫暗或有斑點，脈弦澀。具備上述主癥1項和次癥2項以上者則確定為氣滯血瘀證。

1.3 治療方法

治療期間兩組均給予個體化飲食、運動干預。在此基礎上，治療組予以健肝消脂顆粒（由莪術、姜黃、三七、丹參、赤芍、黃芪等組成，顆粒劑）口服，5 g/次，3次/d；對照組予荷丹片（南昌濟順制藥有限公司生產）口服，1.46 g/次，3次/d。兩組均以3個月為1個療程。治療期間避免應用具有保肝、調脂作用的其他藥物。1個療程結束后觀察相關指標。

1.4 觀察指標

1.4.1 安全性指標

①一般檢查項目：體溫（T）、脈搏（P）、呼吸（R）、血壓（BP）；②實驗室及器械檢查：血細胞分析、尿液分析、糞便常規及糞便隱血、標準12導聯心電圖、腎功能，以上指標治療前后各檢測1次；③藥物過敏等不良事件隨時記錄。

1.4.2 療效觀察指標

1.4.2.1 中醫證候主癥：兩脅脹痛或刺痛，脅下痞塊；次癥：情志抑郁，喜嘆息，舌下靜脈迂曲，舌紫暗或有斑點，脈弦澀。

1.4.2.2 實驗室及器械檢查①肝臟功能酶學指標觀察指標：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、γ-谷氨酰轉移酶（GGT）；②血脂指標：總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）；③肝臟B超；④腹部CT：肝脾CT比值。以上指標，治療前后各檢測1次。

1.5 療效判斷標準

參照中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會《非酒精性脂肪性肝病的中西醫結合診療共識意見》2011年版[8]、《中藥新藥臨床研究指導原則》2002年版[7]制訂。

1.5.1 中醫證候療效判斷標準

采用尼莫地平法計算公式：療效指數=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分。無效：治療后癥狀積分較治療前減少＜30%；有效：治療后癥狀積分較治療前減少≥30%而＜70%；顯效：治療后癥狀積分較治療前減少≥70%而＜90%；臨床痊愈：治療后癥狀積分較治療前減少≥90%。總有效率=（臨床痊愈+顯效+有效）/總例數×100%。

1.5.2 肝臟功能酶學指標療效判斷標準

無效：肝臟酶學（AST、ALT、GGT）指標下降＜30%；有效：肝臟酶學指標下降＜50%但≥30%；顯效：肝臟酶學指標下降≥50%；臨床痊愈：肝臟酶學恢復正常。總有效率=（臨床痊愈+顯效+有效）/總例數×100%。

1.5.3 血脂指標療效標準

無效：血脂無明顯改善；有效：血脂改善達到以下任何一項：LDL-C下降≥10%但＜20%，TC下降≥10%但＜20%，TG下降≥20%但＜40%，HDL-C上升≥0.104mmol/L但＜0.26 mmol/L；顯效：血脂改善達到以下任何一項：LDL-C下降≥20%，TC下降≥20%，TG下降≥40%，HDL-C上升0.260 mmol/L；臨床痊愈：血脂各項指標恢復正常。總有效率=（臨床痊愈+顯效+有效）/總例數×100%。

1.5.4 肝臟B型超聲療效判斷標準

無效：B超檢查無明顯改善，甚或加重；有效：B超圖像較前減輕，但不及1度者；顯效：B超圖像減輕1度及以上，但未恢復正常；臨床痊愈：B超檢查恢復正常。總有效率=（臨床痊愈+顯效+有效）/總例數×100%。

1.5.5 肝脾CT比值療效判斷標準

無效：肝臟與脾臟的CT值之比無變化；有效：肝臟與脾臟的CT值之比恢復1個等級；顯效：肝臟與脾臟的CT值之比恢復2個等級；臨床痊愈：肝臟與脾臟的CT值之比＞1。總有效率=（臨床痊愈+顯效+有效）/總例數×100%。

1.5.6 總體療效判斷標準

無效：經中醫證候療效判斷、肝臟功能酶學指標療效判斷、血脂指標療效判斷、肝臟B型超聲療效判斷、肝脾CT比值療效判斷均為無效：有效：經中醫證候療效判斷、肝臟功能酶學指標療效判斷、血脂指標療效判斷、肝臟B型超聲療效判斷、肝脾CT比值療效判斷至少其中1項判為有效。

1.6 統計學方法

采用SPSS 20.0統計軟件包進行統計學處理；計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，計數資料的比較采用χ2檢驗；計量資料比較用t檢驗，組內變量之間差值服從正態分布，則使用配對樣本t檢驗；組內變量之間差值不服從正態分布，則使用配對樣本比較的符號秩檢驗；組間變量之間的統計分析，使用獨立樣本的t檢驗；當總觀測頻數小于30時，使用Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組證候療效比較

2.1.1 兩組治療前后證候積分比較

兩組治療前證候積分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療組、對照組治療后證候積分均較治療前顯著改善（P＜0.01），且治療組改善臨床證候方面優于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后證候積分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后證候積分比較（分，±s）

組別例數治療前治療后t值P值對照組治療組36 37 2.719 2.715＜0.001＜0.001 t值P值13.97±4.31 13.39±4.05 0.592 0.558 8.67±3.00 7.00±3.46 2.423 0.021

2.1.2 兩組改善證候總有效率比較

治療組總有效率為78.4%；對照組為55.6%，治療組在改善證候總有效率方面優于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組改善證候總有效率比較（例）

2.2 肝臟功能酶學指標、血脂指標療效

2.2.1 兩組改善肝臟功能酶學指標、血脂指標有效率的比較

①肝臟功能酶學指標：治療組總有效率為62.2%；對照組總有效率為27.8%，治療組在改善肝臟功能酶學指標療效方面優于對照組（P＜0.05）；②血脂：治療組總有效率為43.2%；對照組總有效率為41.7%，治療組與對照組在改善血脂總有效率方面療效相當（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組改善肝臟功能酶學指標、血脂指標有效率的比較（例）

2.2.2 兩組改善ALT、AST、GGT均值比較

①治療前兩組肝酶學均值比較差異無統計學意義（P＞0.05）；②ALT比較顯示：兩組均能降低ALT均值（P＜0.05），治療組療效較對照組更好（P＜0.05）；③AST比較顯示：兩組均能降低AST均值（P＜0.05），治療組療效較對照組更好（P＜0.05）；④GGT比較顯示：兩組均能降低GGT均值（P＜0.05）；兩組在降低GGT均值方面療效相當（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組改善ALT、AST、GGT均值比較（U/L，±s）

表4 兩組改善ALT、AST、GGT均值比較（U/L，±s）

注：*代表與對照組治療前比較，#代表與對照組治療后比較；ALT：丙氨酸氨基轉移酶；AST：天門冬氨酸氨基轉移酶；GGT：γ-谷氨酰轉移酶

組別ALT AST GGT對照組（n=36）治療前治療后t值P值74.56±24.27 60.50±19.93 2.237 0.023 60.61±26.19 53.28±19.77 1.600 0.014 73.08±23.45 60.44±14.52 2.749 0.028治療組（n=37）治療前治療后t值P值*t值P值#t值P值73.53±25.43 50.28±23.43 3.315 0.001 0.211 0.834 2.493 0.018 59.42±22.36 46.06±12.80 3.000 0.004 0.290 0.773 2.104 0.043 73.75±23.67 63.36±16.29 2.225 0.029 0.239 0.812 1.179 0.247

2.2.3 兩組改善TC、TG、HDL-C、LDL-C均值比較

治療前兩組血脂均值比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組均能降低TC、TG、HDL-C、LDL-C均值（P＜0.05）；兩組在降低TC、TG、HDL-C、LDL-C均值方面療效相當（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組改善TC、TG、HDL-C、LDL-C均值比較（mmol/L，±s）

表5 兩組改善TC、TG、HDL-C、LDL-C均值比較（mmol/L，±s）

注：*代表與對照組治療前比較，#代表與對照組治療后比較；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

治療后t值P值*t值P值#t值P值6.17±1.21 2.166 0.034 0.207 0.838 0.671 0.507 2.53±1.25 2.850 0.022 0.313 0.756 0.350 0.729 1.44±0.57 2.351 0.021 0.242 0.810 0.320 0.715 3.30±1.13 2.721 0.008 0.506 0.616 0.769 0.447

表6 兩組改善腹部B超療效比較（例）

2.3 兩組改善腹部B超療效比較

治療組總有效率為73.0%；對照組總有效率為50.0%，治療組在改善腹部B超總有效率方面優于對照組（P＜0.05）。見表6。

2.4 兩組改善腹部CT療效比較

由于受患者依從性影響，在本研究中完成治療前后肝脾CT比值療效觀察例數較少，總共17例，其中治療組8例，對照組9例。治療組總有效率為37.5%，對照組總有效率為33.3%，提示治療組與對照組在改善CT總有效率方面療效相當（P＞0.05）。見表7。

表7 兩組改善腹部CT療效比較（例）

2.5 兩組總療效比較

治療組有效率為81.1%；對照組有效率為58.3%，治療組在總療效方面優于對照組（P＜0.05）。見表8。

表8 兩組總療效比較[n（%）]

2.6 安全性評價

兩組治療期間未見嚴重不良反應，未見血、尿、便常規、腎功能、心電圖異常。

3 討論

根據NAFLD的臨床表現及病因，可將其歸屬于祖國醫學脅痛、瘀證、痞滿、肝脹、肝痞、肝癖、濕阻等范疇。近年相關中醫藥報道較多，中醫將其病因多責之于飲食失節、情志因素、久病體虛、形體肥胖、多臥少動等方面，將其病機多歸結于脾失健運、肝失疏泄、氣機阻滯、濕濁痰瘀交結等方面[9]。筆者認為肝郁、血瘀、痰濁三者貫穿于NAFLD病機變化的始終。肝主疏泄，既可疏通氣血津液，又可促進脾胃消化。脂濁沉積于肝臟，影響肝的疏泄功能，一則導致氣機郁滯，血行失暢，氣血凝滯成瘀；二則影響津液的輸布，津液停滯而成痰濁；三則影響脾升胃降，水谷精微不得上輸心肺，橫逆中焦，化生膏濁，沉積于肝，導致肝臟進一步受損。因此本研究結合本病病機及病理特點，提出以疏肝行氣、活血化瘀、降脂消濁為治療原則防治此病，制成了健肝消脂合劑，并在此基礎上進一步制作了健肝消脂顆粒。健肝消脂合劑與健肝消脂顆粒組成相同，均由莪術、姜黃、三七、丹參、赤芍、黃芪等組成。本方寒熱溫清并用，攻補兼施，標本兼顧，主次分明，可達氣運血行、瘀祛絡通之效。

現代研究表明，莪術和姜黃中均含有姜黃素，研究證實姜黃素具有抗氧化、降脂、抗肝纖維化等作用[10]，而且莪術油還具有良好的抗肝癌、改善微循環等作用[11]。三七主要活性物質為三七總苷，具有抗衰老、抗氧化、抗纖維化、降脂作用[12]。丹參具有改善肝臟局部微循環、增加肝血流量、降脂等作用，尤其可降低TG[13]；黃芪具有保肝、降膽固醇作用[14]。

研究證實，健肝消脂合劑能有效地抑制營養性脂肪肝大鼠肝細胞內氧應激-脂質過氧化損傷，顯著改善脂肪肝病理變化；同時健肝消脂合劑還可以明顯改善高脂血癥性脂肪肝大鼠肝功能，降低血脂并能有效地用于防治高脂血癥性脂肪肝[15-16]。在此基礎上，本研究研制了健肝消脂顆粒，明確了其最佳工藝、質量控制方法，建立了具有良好重復性及可操作性的健肝消脂顆粒制作方法，并完善了其急性毒理研究[17-19]。本研究又進一步完善了健肝消脂顆粒的臨床研究，經實驗證實，健肝消脂顆粒治療NAFLD效果肯定，其中在改善證候積分及總有效率、改善肝臟功能酶學指標、脂肪肝嚴重程度方面優于荷丹片，在改善血脂、肝脾CT比值方面與荷丹片療效相仿，總療效優于荷丹片。

[1]Farrell GC，Larter CZ.Nonalcoholic fatty liver disease：from steatosis to cirrhosis[J].JHepatol，2006，43（2Suppl1）：S99-S112.

[2]De Alwis NM，Day CP.Non-alcoholic fatty liver disease：the mistgradually clears[J].JHepatol，2008，48（Suppl1）：S104-S112.

[3]Fan JG，FarrellGC.Epidemiology ofnon-alcoholic fatty liver disease in China[J].JHepatol，2009，50（1）：204-210.

[4]中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南[J].胃腸病學及肝病學雜志，2010，19（6）：483-487.

[5]中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南[J].現代消化及介入診療，2007，12（4）：266-268.

[6]中醫臨床診療術語[S].國家技術監督局，1997.

[7]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京：中國醫藥科技出版社，2002：134-139.

[8]中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會.非酒精性脂肪性肝病的中西醫結合診療共識意見[J].中國中西醫結合雜志，2011，31（2）：155-158.

[9]南月敏，李文聰.中藥治療非酒精性脂肪性肝纖維化的研究現狀[J].臨床肝膽病雜志，2013，29（4）：249-252.

[10]劉永剛，陳厚昌，蔣毅萍.姜黃素抗肝纖維化的實驗研究[J].時珍國醫國藥，2002，13（5）：273-275.

[11]鐘鋒，顧健，張亮亮，等.莪術藥理作用的現代研究進展[J].中國民族民間醫藥，2010，19（13）：67-68.

[12]李佩，向芙蓉，潘慧敏，等.三七粉對肝纖維化干預作用的實驗研究[J].右江民族醫學院學報，2009，5：779-781. [13]沈吉云.丹參對消化系統藥理作用及應用進展[J].中國中西醫結合脾胃雜志，1998，8（6）：380.

[14]李寧軍，李驚子，王海燕.黃芪當歸合劑對腎病綜合征鼠脂蛋白脂酶和卵磷脂膽固醇酰基轉移酶的影響.中國中西醫結合雜志，1999，8（7）：484-486.

[15]溫偉波，李斌，趙遠，等.健肝消脂合劑對脂肪肝大鼠血脂及肝功能的影響[J].中國中西醫結合消化雜志，2007，15（1）：1-3.

[16]溫偉波，李斌，趙遠，等.健肝消脂合劑對脂肪肝大鼠過氧化物的影響及肝臟病理學改變[J].中國中西醫結合消化雜志，2007，15（4）：227-230.

[17]溫偉波，曹擁軍，郭世民，等.健肝消脂顆粒的提取工藝研究[J].云南中醫中醫藥雜志，2007，30（4）：57-58.

[18]溫偉波，曹擁軍，馬云淑，等.健肝消脂顆粒的質量控制研究[J].中成藥，2009，31（5）：745-748.

[19]溫偉波，曹擁軍，曹東，等.健肝消脂顆粒對小鼠急性毒性試驗[J].云南中醫中醫藥雜志，2009，30（5）：55-56.

Clinical research of Jiangan Xiaozhi Granule in treating nonalcoholic fatty liver disease of type of qi stagnancy and blood stasis

WENWeibo1JIN Mengxue2▲FANG Fang3
1.Yunnan Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine,Yunnan Province,Kunming 650021,China;2.Kunming Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine,Yunnan Province,Kunming 650011,China;3.Yunnan University of Traditional Chinese Medicine,Yunnan Province,Kunming 650011,China

Ob jective To observe the clinical effect of Jiangan Xiaozhi Granule in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)of type of qi stagnancy and blood stasis.M ethods Patients who took treatment in Yunnan Province Hospital of Traditional Chinese Medicine from December 2011 to March 2013 were chosen,of those 80 patients with NAFLD of type of qi stagnancy and blood stasis were randomly divided into two groups,the treatment group took Jiangan Xiaozhi Granule(once 5 g,three times per day)orally and the control group took Hedan Tablet (once 1.46 g,three times per day)orally.Both groupswere treated for threemonths.The changes of traditional Chinese medicine(TCM)syndrome,the CT ratio of liver and spleen,liver B-type ultrasonic,liver enzyme,blood lipid and liver enzymology index before and after treatmentwere observed.Results Jiangan Xiaozhi Granule had good clinical effects on the treatment of NAFLD.On the total effective rate of improving TCM syndrome and liver enzymology,the treatment group was superior to the control group and the differenceswere statistically significant(P＜0.05);on the total effective rate of improving blood lipid,the differences of the treatment group and the control group were not statistically significant(P＞0.05);on the total effective rate of improving TCM syndrome and abdominal B-type ultrasonic,the treatment group was higher than the control group,the differenceswere statistically significant(P＜0.05);in increasing the CT ratio of liver and spleen,the differences of the treatment group and the control group were not statistically significant(P＞0.05).Conclusion Jiangan XiaozhiGranule plays good results in ameliorating TCM syndrome,NAFDL damage,liver enzymes and blood lipids indexes and has good clinical effects on NAFLD.Jiangan Xiaozhi Granule is superior to Hedan Tablet in improving liver enzymology and liver B-type ultrasonic,while it has relatively equal effectsin improving CT ratio of liver and spleen and blood lipids compared to Hedan Tablet.

Jiangan Xiaozhi Granule;Nonalcoholic fatty liver disease;Clinical research

R575.2

A

1673-7210（2014）09（c）-0078-05

2014-03-04本文編輯：張瑜杰）

溫偉波（1968.9-），男，漢族，廣東汕頭人，主任醫師，碩士生導師；研究方向：中西醫結合內科、中醫老年病及津液病（糖尿病）的防治研究。

▲通訊作者