慢性阻塞性肺疾病急性加重患者并發真菌性肺炎危險因素的研究

楊中良 夏 娟 楊秀云 黃飛華 張永建 蔣兆華

1.上海市浦東新區浦南醫院重癥監護室，上海200125；2.上海市藍十字醫學科學研究所，上海200125；3.上海市浦東新區浦南醫院呼吸內科，上海200125；4.浙江省立同德醫院海鹽分院呼吸內科，浙江海鹽314300；5.浙江省立同德醫院呼吸內科，浙江杭州310012

慢性阻塞性肺疾病急性加重患者并發真菌性肺炎危險因素的研究

楊中良1，2夏 娟3楊秀云4，5▲黃飛華5張永建4蔣兆華3

1.上海市浦東新區浦南醫院重癥監護室，上海200125；2.上海市藍十字醫學科學研究所，上海200125；3.上海市浦東新區浦南醫院呼吸內科，上海200125；4.浙江省立同德醫院海鹽分院呼吸內科，浙江海鹽314300；5.浙江省立同德醫院呼吸內科，浙江杭州310012

目的探討慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者并發真菌性肺炎的危險因素。方法選擇2012年1月～2013年12月住院期間并發真菌性肺炎的COPD患者65例為感染組，以同期無真菌性肺炎的COPD住院患者2014例作為對照組，分析COPD并發真菌性肺炎與廣譜抗生素種類和療程、是否聯用甲強龍、血清白蛋白水平及APACHEⅡ評分等因素的相關性。結果感染組廣譜抗生素和甲強龍使用時間均明顯長于對照組（均P＜0.05），血清白蛋白水平明顯低于對照組（P＜0.05）。廣譜抗生素使用21 d以上或聯用廣譜抗生素和甲強龍14 d以上真菌性肺炎發生率均顯著升高（P＜0.05），碳青霉烯類抗生素聯用甲強龍14 d以上患者真菌性肺炎發生率顯著高于頭孢類抗生素或酶抑制劑復合制劑聯用甲強龍患者（P＜0.05）。Logistics回歸分析顯示，COPD并發真菌性肺炎與廣譜抗生素和甲強龍使用時間及低蛋白血癥密切相關（均P＜0.05）。結論長時間使用廣譜抗生素或甲強龍、聯用碳青霉烯類抗生素和甲強龍14 d以上及低蛋白血癥是COPD并發真菌性肺炎的獨立危險因素。

慢性阻塞性肺疾病；真菌性肺炎；廣譜抗生素；甲強龍；危險因素

慢性阻塞性肺疾病（chronic pulmonary obstructive disease，COPD）急性加重是引起COPD發展的重要因素，可導致肺功能急劇下降，嚴重影響患者的生活質量，是死亡率升高的主要原因之一[1]。近年來，嚴重COPD患者住院期間并發真菌性肺炎的發病率逐漸上升，但原因不太清楚，盡管進行積極機械通氣和抗真菌治療，病死率仍高達67.0%以上[2]。本研究對呼吸內科住院期間并發真菌性肺炎的COPD患者65例進行回顧性分析，并與同期無真菌性肺炎的2014例COPD住院患者比較，探討COPD患者并發真菌性肺炎的易感因素，以期為臨床COPD患者并發真菌性肺炎的防治提供指導意見。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月～2013年12月在浙江省立同德醫院（及其分院）和上海市浦東新區浦南醫院呼吸內科住院期間并發真菌性肺炎的65例COPD患者為感染組，占同期COPD住院患者2079例的3.1%。同期無真菌性肺炎的2014例COPD住院患者作為對照組。排除標準：住院＜48 h，合并惡性腫瘤或血液疾病（貧血除外），器官移植，AIDS患者，住院期間進行外科手術患者。兩組均為嚴重程度Ⅲ～Ⅳ級的COPD急性加重期患者。除感染組體重指數低于對照組及糖尿病合并癥率高于對照組外，兩組患者其他方面差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。感染組中深部痰培養提示白色念珠菌43例，熱帶念珠菌11例，光滑念珠菌5例，近平滑念珠菌3例，毛霉菌2例，曲霉菌2例，血清G試驗（+）患者35例。

1.2 診斷標準

所有病例的診斷均符合中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2013年修訂版）[3]，并發真菌性肺炎病例均符合中華醫學會呼吸病學分會感染學組制訂的《肺真菌病診斷和治療專家共識》臨床診斷標準[4]和原衛生部制訂的《醫院感染診斷標準》（試行）[5]。

1.3 觀察指標

統計兩組患者廣譜抗生素和甲強龍使用時間、不同種類和不同療程的廣譜抗生素聯用或不聯用甲強龍患者真菌性肺炎發生率、血清白蛋白水平、糖尿病、機械通氣及呼吸衰竭的比率，分析這些因素對COPD急性加重患者并發真菌性肺炎的影響。

1.4 統計學方法

所有數據采用SPSS 17.0統計軟件包進行分析。計量數據經Kolmogorov-Smirnov檢驗屬正態分布時以均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗。對偏態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（QR）]表示，采用Mann-Whitney U檢驗。對于真菌性肺炎與各因素的關系采用二分類多元Logistic回歸法進行分析。計數資料采用四格表χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 感染組與對照組各臨床指標比較

感染組廣譜抗生素使用時間、甲強龍使用時間明顯長于對照組，血清白蛋白水平低于對照組（P＜0.05）；感染組機械通氣和糖尿病發生率及APACHEⅡ評分明顯高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表1 感染組與對照組基線情況比較（±s）

表1 感染組與對照組基線情況比較（±s）

組別例數年齡（歲）男性[n（%）]體重指數（kg/m2）吸煙史[n（%）]糖尿病[n（%）]膽固醇（mmol/L）三酰甘油（mmol/L）感染組對照組t/χ2值P值65 2014 65.7±17.4 62.9±19.8 1.492 0.178 37（56.9）1158（57.5）0.009 0.927 19.7±2.9 21.5±3.8 3.783 0.000 43（66.2）1250（62.1）0.448 0.503 25（38.5）441（21.9）9.935 0.002 5.5±0.9 5.2±2.1 1.148 0.117 2.1±0.8 2.2±1.4 0.573 0.312

表2 感染組與對照組各臨床指標比較

2.2 不同療程廣譜抗生素或聯用甲強龍患者并發真菌性肺炎情況比較

2079例COPD患者廣譜抗生素使用率為78.6%（1634/2079）。在使用廣譜抗生素未聯用甲強龍的334例和廣譜抗生素聯用甲強龍的1300例患者中，真菌性肺炎發生率分別為2.7%（9/334）和4.3%（56/1300），兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。其中，使用廣譜抗生素21 d以上，或廣譜抗生素聯用甲強龍14 d以上者真菌性肺炎發生率均顯著升高（P＜0.05），聯用或不聯用甲強龍的相應療程間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 不同療程廣譜抗生素或聯用甲強龍發生真菌性肺炎情況比較

2.3 廣譜抗生素療程超過14 d患者真菌性肺炎發生情況比較

在廣譜抗生素療程超過14 d的346例患者中，使用廣譜抗生素而未聯用甲強龍患者有61例，聯用廣譜抗生素和甲強龍有286例，其真菌性肺炎發生率分別為8.2%（5/61）和12.2%（35/286），兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。其中，碳青霉烯類聯用甲強龍患者真菌性肺炎發生率顯著高于頭孢類或酶抑制劑復合制劑聯用甲強龍者（P＜0.05），聯用或不聯用甲強龍的相應抗生素間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 廣譜抗生素療程超過14 d患者真菌性肺炎發生情況比較

2.4 COPD并發真菌性肺炎與各因素關系的Logistic回歸分析

對表2中差異有統計學意義的6個變量進行二分類多元Logistic回歸分析，發現COPD并發真菌性肺炎與廣譜抗生素和甲強龍使用時間及低蛋白血癥具有顯著相關性（P＜0.01），三者的OR值分別為8.542、3.056和0.718，說明長期使用抗生素和激素及低蛋白血癥可使COPD并發真菌性肺炎風險分別增加8.5倍、3.1倍和1.4倍。建立回歸方程：Y（COPD并發真菌性肺炎）=Logit（odds）=-0.870+2.087×廣譜抗生素使用時間（d）+0.356×甲強龍使用時間（d）-0.234×血清白蛋白（g/L）+0.473×機械通氣-1.786×糖尿病+0.138× APACHEⅡ評分。該方程的Nagelkerke R2=0.812，說明擬合度較高，預測COPD并發真菌性肺炎準確率為89.3%。見表5。

表5 COPD患者并發真菌性肺炎與各因素關系的Logistic回歸分析

3 討論

COPD發病率高，病程長，反復出現急性加重使機體長期處于缺氧和慢性消耗狀態，全身和局部免疫防御功能受損，易并發真菌性肺炎。近年來，隨著廣譜抗生素、激素及免疫抑制劑的廣泛使用，肺真菌性疾病發病率明顯升高[6]。有研究提示，肺真菌病的危險因子是先前激素使用和COPD[7]，而嚴重COPD患者并發侵襲性肺部真菌病的風險更高[2]。本研究發現，COPD并發真菌性肺炎患者廣譜抗生素和甲強龍使用時間、APACHEⅡ評分、機械通氣率及糖尿病合并率明顯高于對照組，而血清白蛋白水平明顯低于對照組。通過Logistic回歸分析顯示，COPD患者并發真菌性肺炎與長期使用廣譜抗生素和甲強龍及低蛋白血癥呈正相關。

呼吸道細菌感染是COPD急性加重的常見誘因，抗生素的選用貴在合理。在廣譜抗生素使用過程中，如果出現持續性發熱、心率和呼吸加快，伴寒戰和低血壓，并有肺部浸潤影形成時，應考慮COPD并發真菌性肺炎的可能性[8]。本研究提示，感染組廣譜抗生素使用時間明顯長于對照組，使用廣譜抗生素21 d以上或聯用廣譜抗生素和甲強龍14 d以上者真菌性肺炎發生率均顯著升高（P＜0.05）。碳青霉烯類抗生素聯用甲強龍患者真菌性肺炎發生率顯著高于頭孢類抗生素或酶抑制劑復合制劑聯用甲強龍患者。這可能與廣譜抗生素特別是碳青霉烯類等特殊級抗生素，或聯用甲強龍時，損傷機體免疫功能，致使菌群失調，造成機會性致病菌感染有關。因此，應嚴格控制廣譜抗生素特別是特殊級抗生素的使用，減少與甲強龍聯合使用，以降低COPD并發真菌性肺炎的發生率。

COPD急性加重期食欲減退，進食量減少，體內脂肪和蛋白質消耗增加，體重指數下降，血清白蛋白水平下降，引起免疫功能進一步下降。COPD合并體重減輕和營養不良的發生率高達20%～60%[9]，營養狀態不良可能是病情嚴重程度的一個重要指標[10]。血清白蛋白水平降低可引起血漿膠體滲透壓下降，易致肺水腫，加重缺氧，在不合理長期使用廣譜抗生素和激素等情況下，更促進肺真菌感染的發生[11]。本研究顯示，感染組體重指數和血清白蛋白水平均明顯低于對照組，血清白蛋白的OR值為0.718，說明隨著血清白蛋白水平的下降，COPD并發真菌性肺炎的風險增加1.4倍。血清白蛋白水平為COPD并發真菌性肺炎的危險因素之一。

接受激素治療的COPD患者為侵襲性肺真菌病的危險人群[7，12]。這些患者一旦并發真菌病，結局較差，病死率與免疫缺陷患者相似[13]。本研究顯示，感染組甲強龍使用時間明顯長于對照組，甲強龍可使COPD患者并發真菌性肺炎的風險增加3倍，這與長時間使用甲強龍引起免疫系統抑制有關。COPD患者住院期間應避免長時間使用甲強龍。對于長期使用甲強龍的COPD患者，若出現持續肺部感染，深部呼吸道分泌物真菌培養陽性或血清G試驗陽性，應考慮抗真菌治療[14]。

綜上所述，長時間使用廣譜抗生素或甲強龍、碳青霉烯類抗生素聯用甲強龍14 d以上及低蛋白血癥是COPD患者并發真菌性肺炎的獨立危險因素，應加強對廣譜抗生素特別是碳青霉烯類等特殊級抗生素的合理使用，盡量減少碳青霉烯類抗生素與甲強龍的聯合使用，并應重視對COPD患者營養不良的糾正。

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Study on risk factors of nosocom ial fungal pneumonia in in-patients w ith acute exacerbation of COPD

YANG Zhongliang1,2XIA Juan3YANG Xiuyun4,5▲HUANG Feihua5ZHANG Yongjian4JIANG Zhaohua3
1.Department of Intensive Care Unit,Shanghai Pu'nan Hospital in Pudong New District of Shanghai City,Shanghai 200125,China;2.Shanghai Blue Cross Research Institute of Medical Science,Shanghai 200125,China;3.Department of Respiratory Medicine,Shanghai Pu'nan Hospital in Pudong New District of Shanghai City,Shanghai 200125,China;4.Department of Respiratory Medicine,Haiyan Branch,Tongde Hospital of Zhejiang Province,Haiyan 314300, China;5.Department of Respiratory Medicine,Tongde Hospital of Zhejiang Province,Hangzhou 310012,China

Objective To explore the probable risk factors of nosocomial fungal pneumonia in in-patients with acute exacerbation of chronic pulmonary obstructive diseases(COPD).M ethods 65 in-patients with acute exacerbation of COPD complicated by nosocomial fungal pneumonia from January 2012 and December 2013 were selected as infection group,while the other 2014 cases of COPD in-patientswithout fungal pneumonia were selected as control group during the same period.The relationship of the nosocomial fungal pneumonia in COPD patients with the kinds and use duration of broad-spectrum antibacterials,use of prednisolone,serum albumin level,and APACHEⅡscores etc.,were analyzed.Results Both mean use durations of broad-spectrum antibacterials and glucocorticoid in infection group were significantly longer than those in controlgroup(all P＜0.05).Themean serum albumin level in infection group was significantly lower than that in control group(P＜0.05).The incidence of fungal pneumonia in patientswith use duration of broad-spectrum antibacterial over 21 days or combined use of antibacterial and prednisolone over 14 days was significantly increased(P＜0.05).Patientswith combined use of carbapenems and Prednisolone had higher incidence of fungal pneumonia than those with use of broad-spectrum cefalosporin orβ-lactamase inhibitor compound in combination with Prednisolone(P＜0.05).Logistics regression analysis showed that the nosocomial fungal pneumonia in COPD patients was significantly correlated with the use durations of broad-spectrum antibacterials and Prednisolone,as well as hypoalbumine-mia(all P＜0.05).Conclusion Longer use durations of broad-spectrum antibacterial or Prednisolone,combined use of carbapenems and Prednisolone over 14 days as well as hypoalbuminemia might be independent risk factors for the nosocomial fungal pneumonia in in-patientswith acute exacerbation of COPD.

Chronic pulmonary obstructive diseases;Fungal pneumonia;Broad-spectrum antibacterial;Prednisolone; Risk factor

R447

A

1673-7210（2014）09（c）-0094-04

2014-06-18本文編輯：程銘）

全國臨床醫藥研究專項基金（編號：臨醫藥基字[2012]第86號）

楊中良（1964-），男，漢族，浙江溫嶺人，碩士，主任醫師；研究方向：重癥疾病的監護和治療。申請國家專利12項，授權8項，其中兩項分別獲得上海市優秀發明二、三等獎。

▲通訊作者