婦科惡性腫瘤患者術后預防性抗血栓措施的效果

霍 燕 鄭 虹

1.北京腫瘤醫(yī)院放射科，北京100142；2.北京腫瘤醫(yī)院婦科，北京100142

婦科惡性腫瘤患者術后預防性抗血栓措施的效果

霍 燕1鄭 虹2

1.北京腫瘤醫(yī)院放射科，北京100142；2.北京腫瘤醫(yī)院婦科，北京100142

目的探討預防性抗血栓措施對婦科惡性腫瘤患者術后凝血功能指標的影響。方法回顧性分析2009年1月～2014年1月于北京腫瘤醫(yī)院放射科行宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌首次根治術的100例患者的臨床資料，根據(jù)術前是否給予預防性抗血栓治療，將患者分為對照組和觀察組，每組各50例。觀察組術后第1天開始預防性應用低分子肝素5000 U/d×7 d，對照組不予預防性抗血栓治療。分析并比較兩組患者術前3 d及術后2周的凝血功能指標、血小板活化、凝血抗凝血指標和纖溶指標情況。結果治療后，觀察組患者Fbg、D-D[（2.3±1.9）g/L、（0.35±0.19）μg/mL]明顯低于治療前[（4.7±2.1）g/L、（0.42±0.2）μg/mL]及對照組治療后[（4.4±2.2）g/L、（0.39±0.16）μg/mL]，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者TF、TAT、TFPI、TpP、AT[（36.5±2.5）ng/L、（3.1±1.7）μg/L、（78.0±18.5）μg/L、（4.7±2.2）μg/m、（90.0±12.5）%]與治療前[（43.1±1.9）ng/L、（5.5±1.4）μg/L、（67.7±21.3）μg/L、（6.7± 1.9）μg/m、（78.1±10.7）%]及對照組治療后[（40.7±2.2）ng/L、（4.2±1.3）μg/L、（70.5±20.0）μg/L、（5.2±2.1）μg/m、（86.6± 8.7）%]比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組深靜脈血栓發(fā)生率為2.0%，明顯低于對照組（12.0%），兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.926，P＜0.05）。結論婦科惡性腫瘤患者術后血液黏滯度普遍升高，預防性應用低分子肝素能有效降低血液黏滯度、預防靜脈血栓的發(fā)生。

婦科；惡性腫瘤；預防性措施；抗血栓

腫瘤患者的血液大多呈高凝狀態(tài)，易發(fā)生靜脈性血栓，并易脫落造成肺栓塞。局部腫瘤侵入血管可形成癌栓，也是造成栓塞的主要原因[1]。據(jù)統(tǒng)計，15%癌癥患者出現(xiàn)靜脈血栓，血栓形成并造成栓塞是導致癌癥患者死亡的主要原因之一。腫瘤患者血液呈高凝狀態(tài)的自身因素很多，凝血異常包括纖維蛋白原和活化凝血因子水平升高、血小板計數(shù)增加以及血小板活化。腫瘤誘發(fā)的局部炎性反應，引起組織因子（TF）、腫瘤壞死因子、白細胞介素-1等因子釋放，均是造成腫瘤患者自身高凝狀態(tài)的必要條件[2]。化療可誘發(fā)處于高凝狀態(tài)的血栓形成。化療藥物常損傷血管內皮，造成內皮細胞崩解和脫落，可誘發(fā)局部血栓形成。放療同樣可破壞照射區(qū)域血管的內皮細胞，并使血管狹窄、血流淤滯誘發(fā)血栓形成[3]。手術、臥床、局部腫瘤侵犯和壓迫均能造成血管損傷，促進血栓的形成。支持治療藥物包括造血生長因子、激素類藥物如甲地黃體酮和他莫昔芬等，也可增加血液黏滯度，導致靜脈血栓的形成[4]。靜脈血栓形成主要發(fā)生于四肢靜脈，周圍靜脈血栓脫落常發(fā)生肺栓塞，因此，肺組織是腫瘤患者發(fā)生栓塞的主要臟器。少數(shù)情況下，肺靜脈血栓脫落可引起腦栓塞，這是非常危險的并發(fā)癥。本研究探討預防性抗血栓措施對婦科惡性腫瘤患者術后凝血功能指標的影響。現(xiàn)將研究結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2009年1月～2014年1月北京腫瘤醫(yī)院收治的行宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌首次根治術的100例患者的臨床資料，所有患者均經(jīng)病理學證實。年齡60～70歲者71例，＞70歲者18例，平均（65.0±1.2）歲；體重43.5～80 kg，平均（62.7±3.0）kg；臨床無下肢疼痛、腫脹等異常表現(xiàn)。宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌患者，宮頸癌Ⅰ期、ⅡA期者行廣泛性或次廣泛性子宮切除術加盆腔淋巴切除術35例；子宮內膜癌多行次廣泛子宮切除和盆腔淋巴切除術26例；卵巢癌接受了最大限度縮瘤術28例。根據(jù)術前是否給予預防性抗血栓治療，將患者分為對照組和觀察組，每組各50例。兩組患者年齡、體重指數(shù)、基礎病情等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 排除標準

①年齡＜18歲或＞80歲；②病情危重；③嚴重心、肝、腎功能損害；④藥物史、出血疾病史、血栓栓塞史或腦轉移者；⑤腿腳及皮下組織有感染者；⑥妊娠、哺乳期或1個月內用過抗凝藥的患者。

1.3 治療方法

在無抗凝禁忌證的情況下觀察組從術后第1天起，皮下注射由法瑪普強公司提供的低分子肝素5000 U/d，連用7 d。患者于術前3 d和術后2周（即停止完全胃腸外營養(yǎng)后3 d）測定血液流變學及凝血指標。對照組不予預防性抗血栓措施。

1.4 護理方法

1.4.1 基礎護理保持病室環(huán)境安靜、舒適、整潔，通風良好，空氣新鮮。室溫保持在25℃左右。做好基礎護理，預防和避免高齡患者因長期臥床而發(fā)生的并發(fā)癥。避免在患肢進行靜脈穿刺輸液，以免損傷靜脈。本次研究中，患者入院后均進行詳細、全面的全身各系統(tǒng)檢查，及時發(fā)現(xiàn)和治療并發(fā)癥，進行全身綜合調理。使機體各重要器官功能接近正常，以提高患者的手術耐受力。

1.4.2 心理護理煩躁、抑郁、肢體腫脹、疼痛、活動受限、生活環(huán)境和習慣改變等一系列問題，使患者不愿意活動受傷肢體，從而增加了深靜脈血栓形成（DVT）的發(fā)生概率。多安慰、多鼓勵、多關心患者，教會患者學會自我放松，轉移注意力，減輕疼痛。與患者建立良好的護患關系，以消除其不良情緒。

1.4.3 血栓及并發(fā)癥的觀察上肢DVT主要表現(xiàn)為栓塞部位遠端肢體腫脹、活動受限。下肢DVT主要表現(xiàn)為肢體腫脹、患肢疼痛、患肢體表溫度變冷，需加強對患側下肢色澤、血運、皮溫、腫脹及疼痛的仔細觀察，如有異常應立即通知醫(yī)生，并配合醫(yī)生完善相關檢查和治療。本次研究中有3例患者經(jīng)護理觀察發(fā)現(xiàn)有DVT形成的癥狀，及時處理后好轉。突然發(fā)生的下肢腫脹，特別是單側肢體出現(xiàn)腫脹時，應高度懷疑DVT形成的可能。

1.4.4 預防指導對既往有周圍血管疾病史的高危患者，向家屬講解DVT的嚴重危害性、危險因素和常見癥狀等，采取積極的預防措施，避免血栓形成。指導患者避免久站和坐時雙膝交叉過久，休息時抬高患肢。術后早期下床活動，經(jīng)常按摩肢體肌肉，以促進血液循環(huán)。告知患者腰帶不要過緊，勿穿吊襪和緊身衣物，以免影響血液循環(huán)。指導患者進行適當?shù)捏w育鍛煉及功能鍛煉、增加血管壁的彈性。控制飲食，減少動物脂肪的攝入，飲食宜清淡、易消化，戒煙、酒。告知患者要有保健意識，保持心情愉快。叮囑患者一定要根據(jù)醫(yī)囑服用抗凝藥，預防血栓再形成，告知患者用藥的注意事項及與飲食的相互影響，并囑咐其務必定期復查。

1.5 檢測指標

觀察患側下肢的周徑、皮溫、色澤，多普勒檢查血流變化及有無血栓形成；于治療前3 d、術后2周測定：①凝血功能指標：血小板計數(shù)（PLT）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）和纖維蛋白原（Fbg）；②血小板活化、抗凝血指標：血小板P-選擇素（GMP-140）、TF、組織因子途徑抑制物（TFPI）、抗凝血酶（AT）、凝血酶-抗凝血酶復合物（TAT）、血栓前體蛋白（TpP）；③纖溶指標：纖溶酶-抗前溶酶復合物（PAP）、尿激酶型纖溶酶激活物（uPA）、組織性纖溶酶原激活物（TPA）、纖溶酶原活化抑制物（PAI）、D-二聚體（D-D）。

1.6 檢測方法

一期法測定血漿凝血酶原時間（美國Elx-800酶標儀）；采用Coulter公司血球計數(shù)儀檢測血小板；采用美國Syam ex CA-7000自動血凝儀測定凝血功能；采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血小板活化、凝血抗凝血指標；采用美國康寧公司的ACL3000型自動檢測儀測定凝血抗凝纖溶。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 常規(guī)止凝血指標的變化

治療后觀察組患者Fbg明顯低于治療前及對照組治療后，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），觀察組PLT、PT、APTT、TT等指標與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療前后對照組Fbg、PLT、PT、APTT、TT等指標比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后常規(guī)凝血指標的變化（±s）

表1 兩組患者治療前后常規(guī)凝血指標的變化（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05；PLT：血小板計數(shù)；PT：凝血酶原時間；APTT：活化部分凝血酶時間；TT：凝血酶時間；Fbg：纖維蛋白原

組別PLT（×109/L）PT（s）APTT（s）TT（s）Fbg（g/L）觀察組（n=50）治療前治療后對照組（n=50）治療前治療后114.5±4.3 106.3±3.6 11.7±2.5 12.2±2.2 30.5±3.9 32.1±3.4 14.7±3.3 16.2±3.5 4.7±2.1 2.3±1.9*#110.3±5.6 108.6±3.8 10.9±2.8 12.0±2.0 31.5±3.4 31.1±3.4 15.2±3.4 15.5±3.6 4.8±2.2 4.4±2.2

2.2 血小板活化凝血抗凝指標的變化

治療后觀察組患者TF、TAT、TFPI、TpP、AT與治療前及治療后對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后觀察組患者GMP-140水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；對照組治療前后GMP-140、TF、TFPI比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后血小板活化凝血抗凝指標的變化（±s）

表2 兩組患者治療前后血小板活化凝血抗凝指標的變化（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05；GMP-140：血小板P-選擇素；TF：組織因子；TAT：凝血酶-抗凝血酶復合物；TFPI：組織因子途徑抑制物；TpP：血栓前體蛋白；AT：抗凝血酶

組別GMP-140（μg/L）TF（ng/L）TAT（μg/L）TFPI（μg/L）TpP（μg/m）AT（%）觀察組（n=50）治療前治療后對照組（n=50）治療前治療后29.0±3.3 26.8±4.3 43.1±1.9 36.5±2.5*#5.5±1.4 3.1±1.7*#67.7±21.3 78.0±18.5*#6.7±1.9 4.7±2.2*#78.1±10.7 90.0±12.5*#29.8±3.4 28.2±3.0 42.9±2.3 40.7±2.2 5.7±1.6 4.2±1.3*68.1±20.5 70.5±20.0 6.4±1.7 5.2±2.1*79.2±11.2 86.6±8.7*

2.3 纖溶指標變化

治療后觀察組患者D-D明顯低于治療前及對照組治療后，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后觀察組患者PAP、uPA、tPA、PAI與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；對照組治療前后PAP、uPA、tPA、PAI、D-D等指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后纖溶指標變化比較（±s）

表3 兩組患者治療前后纖溶指標變化比較（±s）

注：與組內治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05；PAP：纖溶酶-抗前溶酶復合物；uPA：尿激酶型纖溶酶激活物；tPA：組織性纖溶酶原激活物；PAI：纖溶酶原活化抑制物；D-D：D-二聚體

組別PAP（μg/L）uPA（μg/L）tPA（μg/L）PAI（ng/m L）D-D（μg/m L）觀察組（n=50）治療前治療后對照組（n=50）治療前治療后0.35±0.17 0.31±0.21 0.57±0.27 0.56±0.19 7.01±1.19 6.87±1.25 27.5±12.9 26.3±16.5 0.42±0.23 0.35±0.19*#0.35±0.15 0.34±0.17 0.58±0.25 0.59±0.25 7.08±1.16 7.00±1.25 27.4±12.2 27.0±10.2 0.40±0.24 0.39±0.16

2.4 DVT發(fā)生情況

觀察組1例發(fā)生DVT，發(fā)生率為2.0%，對照組6例發(fā)生DVT，發(fā)生率為12.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.926，P＜0.05）。

3 討論

3.1 血栓的癥狀、體征

癌癥是內科急診患者靜脈血栓的主要危險因素之一，Bergqvist教授的文章總結了自1970～1986年，一般腹部手術癌癥患者和非癌癥患者的DVT發(fā)生率分別為36%和20%；術后血栓的單因素分析顯示惡性疾病為主，占66%。腫瘤細胞能通過TF直接激活凝血酶原形成高凝狀態(tài)；腫瘤浸潤、化療、放療和放置導管造成血管內皮損害；血小板增多、黏附性和活性增加；靜脈阻塞、腫瘤壓迫，血流緩慢、血液黏性增加而致血流淤滯都可導致血栓形成[5-6]。近來，血栓性微血管病的概念引人關注，它是表現(xiàn)為微血管內皮損傷、管腔狹窄和微血栓形成的一組疾病。臨床癥狀為血小板減少、微血管溶血性貧血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、腎臟損害和發(fā)熱等。惡性腫瘤如乳腺癌、胃腸道腫瘤、前列腺癌和肺腺癌等，均可發(fā)生血栓微血管病[7]。化療藥物是否也會誘發(fā)微血管病尚待研究。腫瘤導致的靜脈血栓形成主要發(fā)生在下肢深靜脈，可發(fā)生于一側，也可兩側。臨床表現(xiàn)為沿深靜脈走向出現(xiàn)局部疼痛和壓痛，小腿或整個腿部水腫，下肢活動障礙或癱瘓[8]。直腿伸躁試驗（Homan征）和壓迫排腸肌試驗（Neuhof征）均呈陽性。可見皮下淺靜脈擴張，側支循環(huán)建立。當靜脈血栓向心延伸至骼靜脈和股靜脈時，則患肢的疼痛加劇，伴有下肢凹陷性水腫，并出現(xiàn)股內側和同側下腹壁淺表靜脈擴張[9]。體檢可發(fā)現(xiàn)股三角區(qū)有明顯壓痛，并沿股靜脈走向可觸及有壓痛的條索狀腫物。同時，可伴有全身癥狀，如發(fā)熱、乏力、白細胞升高等。當一側骼靜脈或股靜脈血栓繼續(xù)向下腔靜脈延伸時，則兩下肢和會陰部均可出現(xiàn)皮下水腫，疼痛擴展至下腹部，并可沿腹壁、胸壁以及臂部出現(xiàn)淺靜脈擴張。肺栓塞的臨床癥狀包括突然發(fā)生的胸痛、呼吸困難、干咳和咯血，并有血栓形成的病史和危險因素，應考慮有肺栓塞的存在[10-11]。

3.2 血栓的預防

癌癥血栓的預防治療，適用于進行手術（尤其是腹腔和盆腔的手術）、化療、放療、激素替代治療的癌癥患者。腹部手術的癌癥患者使用高劑量的法安明后，DVT發(fā)病率明顯減少，使用法安明2500 U時發(fā)病率減少14.9%，5000 U時減少8.5%[12]。在一項薈萃分析中，比較了手術的癌癥患者用低分子肝素和普通肝素的效果，結果顯示低分子肝素更有效[13]。低分子肝素的研究起始于20世紀80年代，目前廣泛應用于血栓栓塞性疾病的預防和治療。有研究認為抗凝的蛋白酶影響腫瘤細胞的生長、浸潤、轉移和血管再生，甚至肝素本身也可以影響血管生成、細胞凋亡和細胞黏附[14]。一個非常有趣的試驗是使用敲除N-deacetylase N-sulphotyansferase NDST-2的小鼠，證明低分子肝素較對照組可以縮小腫瘤的體積、減少微血管的密度和增加細胞凋亡指數(shù)[15]。因此，低分子肝素延長生存期不僅僅是減少了血栓的發(fā)生，可能直接對腫瘤細胞有生物學效應。基礎研究認為腫瘤細胞、血管內皮和與腫瘤相關的巨嗜細胞都可以表達TF，它是一種跨膜糖蛋白，通過與因子Ⅶa結合形成復合物，激活因子Ⅹa，啟動外源性的凝血途徑，低分子肝素可以干擾TF和蛋白酶激活受體形成復合物[16]。

3.3 血栓的護理

應對患者進行預防性抗血栓護理措施，患者術后麻醉效果未完全消失即進行被動功能鍛煉，對心理壓力大，易出現(xiàn)焦慮、恐懼等心理的患者進行心理護理，DVT形成后患者應絕對臥床休息，下肢抬高30°～40°，注意下肢保暖，嚴禁受涼，熱敷以保護肢體。術后疼痛較輕可采用聽音樂、看報、聊天、做深呼吸運動等方法，分散患者對疼痛的注意力，疼痛癥狀明顯患者應給與止痛藥物。飲食方面患者避免高膽固醇飲食，補充維生素，鼓勵多飲水。用藥前嚴密監(jiān)測患者肝、腎及凝血功能，觀察全身出血情況，溶栓后告知患者不宜過早活動，以免部分溶解的血栓脫落，造成栓塞。恢復期的患者癥狀減輕后，囑患者適當下床活動，增加肌肉收縮，加速靜脈血液回流，防止新的血栓形成。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)預防性應用低分子肝素抗凝及預防性抗血栓護理措施可顯著降低DVT的發(fā)生率。因此，認為婦科癌癥手術患者存在低、中度的血栓形成危險性，可以考慮預防性應用抗凝藥物，但具體的劑量、應用時間和可能的并發(fā)癥則尚缺乏相應的研究結果。

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Effects of prophylactic antithrom botic measures in patients w ith gynecologicalmalignanciesafter operation

HUO Yan1ZHENG Hong2
1.Department of Radiology,Beijing Cancer Hospital,Beijing 100142,China;2.Department of Gynecology,Beijing Cancer Hospital,Beijing 100142,China

Objective To study the preventive antithrombotic measures for postoperative blood coagulation function in patients with gynecologicalmalignant tumor index.M ethods The clinical data of 100 cases of patients with cervical cancer,endometrial carcinoma or ovarian cancer radical operation for the first time from January 2009 to January 2014 in Beijing Cancer Hospital were retrospectively analyzed.According to whether give preoperative preventive antithrombotic treatment,the patientswere divided into control group and observation group,with 50 cases in each group.1 day after the operation the observation group were given the low molecular heparin 5000 U per day,for 7 days;the control group were not given the preventive antithromboticmeasures.The blood coagulation function indexes,platelet activation and blood coagulation anticoagulant indexes,and the fibrinolytic indexes of two groups in 3 days before operation and 2 weeks after operation were detected and compared.Results After treatment,the Fbg and D-D of patients in the observation group[(2.3±1.9)g/L,(0.35±0.19)μg/mL]were obviously lower than those before treatment[(4.7±2.1)g/L,(0.42± 0.2)μg/mL]and those of the control group after treatment[(4.4±2.2)g/L,(0.39±0.16)μg/mL],the differenceswere statistically significant(P＜0.05);TAT,TFPI,TF,TpP and AT of patients in the observation group after treatmentwere (36.5±2.5)ng/L,(3.1±1.7)μg/L,(78.0±18.5)μg/L,(4.7±2.2)μg/m,(90.0±12.5)%respectively,compared with before treatment[(43.1±1.9)ng/L,(5.5±1.4)μg/L,(67.7±21.3)μg/L,(6.7±1.9)μg/m,(78.1±10.7)%]and the control group after treatment[(40.7±2.2)ng/L,(4.2±1.3)μg/L,(70.5±20.0)μg/L,(5.2±2.1)μg/m,(86.6±8.7)%],the differenceswere statistically significant(P＜0.05);the incidence of deep vein thrombosis in the observation group was 2.0%,was obvious lower than that of the control group(12.0%),the difference of two groups was statistically significant(χ2=4.926,P＜0.05).Conclusion The patients with gynecology malignant tumor postoperative blood viscosity rise generally,the prophylactic use of low molecular heparin can effectively reduce the blood viscosity,prevent the happening of the vein thrombosis.

Gynecology;Malignant tumor;Preventivemeasures;Thrombosis

R543.6

B

1673-7210（2014）09（c）-0147-05

2014-06-14本文編輯：任念）

北京市衛(wèi)生局青年科學研究資助項目（編號QN2008-035）。