阿司匹林制備方法的比較研究

李玉賢 張云封 張俊利 朱浩然 劉博文 馬亞娟 杜彥飛 王東輝

（河南中醫學院藥學院，河南 鄭州 450046）

阿司匹林制備方法的比較研究

李玉賢 張云封 張俊利 朱浩然 劉博文 馬亞娟 杜彥飛 王東輝

（河南中醫學院藥學院，河南 鄭州 450046）

目的 探討不同催化劑下制備阿司匹林中水楊酸的含量，重結晶的優化條件以及重結晶后水楊酸的含量測定。方法 使用不同的催化劑制備阿司匹林的粗品，經過產率和水楊酸含量的綜合分析，選出一種較好的催化劑，最終確定一種優于實驗教材的工藝。結果 無論選哪種催化劑，使用乙醇∶乙醚∶水=4∶1∶15的混合溶劑制得的重結晶產品都比使用乙醇∶水=1∶3制得的重結晶產品的產率高，雜質的含量少。結論阿司匹林的制備、重結晶的最佳工藝是：使用亞硫酸氫鈉做催化劑，使用乙醇∶乙醚∶水=4∶1∶15的混合溶劑制得重結晶產品。

阿司匹林；催化劑；重結晶；分光光度法；純度分析

水楊酸具有解熱鎮痛和消炎作用，用于治療風濕病和關節炎等。由于水楊酸的刺激性較強，故將其進行化學修飾制備成乙酰水楊酸（阿司匹林）使用。阿司匹林是一種非常普遍的治療感冒的藥物，具有解熱鎮痛作用，還可以軟化血管。近年來的研究表明，阿司匹林在防治心血管疾病方面也有較好療效，而且服用阿司匹林還使膽道再次結石的可能性減少近一半，白內障的患病率也減少了七成[1]，阿司匹林也可以促進尿酸排泄[2]，此外對一些癌癥，如乳腺癌，肺癌，皮膚癌等也有較好療效[3]。最近美國的科學小組還證實阿司匹林有抑制艾滋病病毒繁殖的作用。阿司匹林的經典制備方法是用乙酸酐在濃硫酸催化下與水楊酸酰化制得[4]，此制備方法工藝成熟但不良反應多且設備腐蝕嚴重，危害性大，污染環境嚴重。阿司匹林作為一種常用的有效藥，并且作為其他藥的前身，阿司匹林的需求也是與日俱增，因而尋找催化活性高、安全、廉價、環保型的催化劑來代替濃硫酸催化合成阿司匹林，已成為人們研究的新課題。

1 實驗儀器和試劑

1.1 實驗儀器：100 mL錐形瓶、試管、紫外分光光度計、薄層硅膠板等。

1.2 實驗試劑：濃H2SO4、NaHSO3、CH3COONa、CaO、醋酐、石油醚、乙酸乙酯、冰乙酸、乙醇、乙醚等。

2 阿司匹林粗品的制備

2.1 濃H2SO4做催化劑：將1.5 g干燥的水楊酸和3.7 mL醋酐依次加入100 mL錐形瓶中，加入3～5滴濃H2SO4，充分振搖后，將混合物在80 ℃水浴中進行加熱，并不斷振搖，直至固體溶解，再在水浴中放置10 min使反應完全。取出錐形瓶自然冷卻，開始析出結晶。當反應成糊狀時，在不斷攪拌下加入50 mL冷水分解過量乙酸酐，使結晶進一步析出。抽濾，將乙酰水楊酸從反應物中分離出來，自然晾干，稱重。

2.2 NaHSO4做催化劑：將1.5 g干燥的水楊酸和2.3 mL醋酐依次加入100 mL錐形瓶中，加入0.17 g的NaHSO4，充分振搖后，將混合物在73 ℃水浴中進行加熱，并不斷振搖，直至固體溶解，再在水浴中放置19 min使反應完全。取出錐形瓶自然冷卻，開始析出結晶。當反應成糊狀時，在不斷攪拌下加入50 mL冷水分解過量乙酸酐，使結晶進一步析出。抽濾，將乙酰水楊酸從反應物中分離出來，自然晾干，稱重。

2.3 CH3COONa做催化劑：將1.5 g干燥的水楊酸和1.7 mL醋酐依次加入100 mL錐形瓶中，加入0.3 g的CH3COONa，充分振搖后，將混合物在57 ℃水浴中進行加熱，并不斷振搖，直至固體溶解，再在水浴中放置22 min使反應完全。取出錐形瓶自然冷卻，開始析出結晶。當反應成糊狀時，在不斷攪拌下加入50 mL冷水分解過量乙酸酐，使結晶進一步析出。抽濾，將乙酰水楊酸從反應物中分離出來，自然晾干，稱重。

2.4 用CaO做催化劑：將1.5 g干燥的水楊酸和1.7 mL醋酐依次加入100 mL錐形瓶中，加入0.0333 g的CaO，充分振搖后，將混合物在65 ℃水浴中進行加熱，并不斷振搖，直至固體溶解，再在水浴中放置15 min使反應完全。取出錐形瓶自然冷卻，開始析出結晶。當反應成糊狀時，在不斷攪拌下加入50 mL冷水分解過量乙酸酐，使結晶進一步析出。抽濾，將乙酰水楊酸從反應物中分離出來，自然晾干，稱重。

2.5 四種催化劑的產率比較：分別對實驗得到的粗品進行稱重，計算產率，其結果見表1。由表1可知：CaO的產率＞NaHSO3的產率＞CH3COONa的產率＞濃H2SO4的產率。

表1 四種方法的產率比較

3 阿司匹林粗品中水楊酸含量的測定

3.1 水楊酸標準曲線：分別量取2.5、5、7.5、10、12.5、15 mL 0.5%水楊酸標準溶液，置于50 mL容量中，加0.01 mol/mL HCl定容至50 mL，再加3滴1%FeCl3 0.01 mol/L HCl溶液，以50 mL 0.01 mol/HCl 3滴1%FeCl3的混合溶液為空白，在526 nm波長處測其吸光度。

3.2 顯色穩定性實驗：準確吸取15 mL 0.5%水楊酸標準溶液，置于50 mL

容量瓶中，加0.01 mol/mL HCl定容至50 mL，再加3滴1%FeCl30.01mol/L HCl溶液，以50 mL 0.01mol/L HCl與3滴1%FeCl3的混合溶液為空白，在526 nm波長處測其吸光度每隔10 min之后測定吸光度。由實驗數據得：RSD值為0.036%，表明供試溶液在顯色后50 min之內穩定。

3.3 不同催化劑制取阿司匹林粗品中水楊酸的含量：分別取上述三種方法生產的阿司匹林粗品各0.1 g，分別配制成0.5%的樣品溶液并標號：1號（濃H2SO4做催化劑生產的粗品）、2號（NaHSO3做催化劑生產的粗品）、3號（CH3COONa做催化劑生產的粗品）、4號（CaO做催化劑生產的粗品），分別取1號、2號、3號、4號0.5%阿司匹林溶液25 mL置于50 mL容量瓶中，加0.01 mol/L HCl定容至50 mL，再加3滴1%FeCl3溶液，以50 mL0.01 mol/L HCl與3滴1%FeCl3的混合溶液為空白，在526 nm波長處測其吸光度。由實驗數據可知：阿司匹林雜質（水楊酸）的含量比較：CaO＞濃H2SO4＞CH3COONa＞NaHSO3。

4 重結晶

4.1 用乙醇∶水=1∶3混合溶劑重結晶：用分析天平取阿司匹林粗品2 g放入小燒杯中，加95%乙醇5 mL，在50 ℃的水浴加熱至全溶，再加入50 ℃的熱水15 mL，溶液變渾濁，繼續加熱至溶液澄清，冷卻使結晶析出，抽濾，自然晾干，稱重，計算重結晶產率。

4.2 用乙醇∶乙醚∶水=4∶1∶15混合溶劑重結晶[5]：用分析天平稱取阿司匹林粗品2 g放入小燒杯中，用移液管加入4 mL 95%的乙醇和1 mL乙醚，在35 ℃的水浴中加熱至全溶，再加入35 ℃的熱水15 mL，溶液立即變渾濁，取出燒杯，自然冷卻，使結晶析出，抽濾，自然晾干，稱重，計算重結晶產率。實驗數據記錄見表2。

表2 兩種重結晶方法的產率對比

4.3 紫外分光光度計進行純度分析：分別取上述兩種重結晶方法得到的阿司匹林各0.1 g，分別配制成0.5%的樣品溶液并標號：1、2號（濃硫酸做催化劑），3、4號（NaHSO3做催化劑），5、6號（CH3COONa做催化劑），7、8號（CaO做催化劑）。分別取1-8號0.5%阿司匹林溶液25 mL置于50 mL容量瓶中，加0.01 mol/L HCl定容至50 mL，再加1 mL 1%FeCl3溶液，以50 mL 0.01mol/L HCl與3滴1% FeCl3的混合溶液為空白，在526 nm波長處測其吸光度。實驗數據見表3。

表3 兩種重結晶方法的水楊酸含量對比

由此可知：無論選哪種催化劑，使用乙醇∶乙醚∶水=4∶1∶15的混合溶劑制得的重結晶產品都比使用乙醇∶水=1∶3制得的重結晶產品的產率高，雜質的含量少。

綜上所述，使用亞硫酸氫鈉做催化劑，無論是在粗品的制得還是重結晶雜質含量的測定等方面都優于其他三種催化劑。因此，我們認為阿司匹林的制備、重結晶的最佳工藝是：使用亞硫酸氫鈉做催化劑，使用乙醇∶乙醚∶水=4∶1∶15的混合溶劑重結晶。

[1] 丁健樺,郝麗.阿司匹林的合成條件研究[J].東華理工學院學報,2005,28(1):76-78.

[2] 劉杰.阿司匹林藥理作用的研究新進展[J].中國中醫藥現代遠程教育,2009,7(1):86.

[3] 易曉玲,冉蕓.阿司匹林臨床應用范圍和趨勢擴展概括[J].實用醫藥雜志.2007,24(2):237-238.

[4] 彭松,林輝.有機化學實驗[M].北京:中國中醫藥出版社,2007:116.

[5] 雷春華,李其華.乙醚在阿司匹林重結晶中的作用[J].化學工程師,2010,173(2):16-18.

R971.1

：B

：1671-8194（2014）31-0067-02

河南中醫學院大學生創新學習項目（項目編號: YXCX[2012] 5；CXXM[2012]04）