時辰化療在本院卵巢癌治療中的應用

席明名 顧維 湯倩 王俐

時辰化療指根據機體生物節律變化選擇合適給藥時間，可以使抗癌藥物毒性明顯降低，療效進一步提高，生存質量顯著改善。其主要目的是根據化療藥物與機體晝夜節律關系的特點調整給藥時間以提高化療耐受力或療效。大量的研究數據均證實時辰化療的優勢，其理論依據主要有時辰基因參與調節細胞的晝夜活動，并進一步影響其他相關基因的轉錄和轉錄后過程的激活與抑制調節環，從而導致個體哺乳動物細胞增殖具有晝夜規律。另外影響藥物耐受性和有效性節律的因素主要由細胞酶活性節律、正常組織以及腫瘤組織細胞增殖節律、腫瘤組織血供節律、機體內分泌節律等方面。

近年來，時辰化療在臨床應用中逐漸受到重視，繼在轉移性結直腸癌的成功驗證之后，其使用范圍不斷擴大，在非小細胞肺癌、胃腸道癌、胰腺癌等方面均有報道，在婦科腫瘤領域，乳腺癌的時辰化療研究較多，卵巢癌是婦科腫瘤中死亡率最高的惡性腫瘤。許多卵巢癌在診斷時已經是晚期，治療卵巢癌的手段主要是手術和化療，對早期病例盡量先行手術，術后給予6～8療程的化療，對于晚期病例，可先行術前化療，創造手術時機，爭取手術治療，術后再給予6～8療程的化療。時辰化療在卵巢癌領域也有一些報道，早期Lévi等[1，2]隨機臨床試驗比較蒽環類抗生素和DDP兩種給藥時間對30例復發性OC比較毒性大小，研究顯示：ADM在早6點給藥，DDP在下午4點和8點給藥的血液學毒性抑制和腎毒性的發生率更少，具有顯著性意義。Zuchowska等對40例睪丸癌和40例OC患者進行對照性研究，結果發現DDP對時辰組患者的骨髓抑制較小，惡心嘔吐也較輕。另外，國內邢國臣等[3]也有報道，CTX+ THP+DDP時辰治療26例OC患者，顯示高效低毒的特點。張桂麗等[4]對卵巢癌患者采用環磷酰胺(CTX) 600 mg/m2給藥，順鉑(DDP)100 mg/m2(m2·d)，給藥時間 16:00～18:00時辰化療，常規化療組所用藥物及劑量同時辰化療組，用藥時間安排在正常上班時間。完成2個療程化療后評價化療近期的毒副反應及近期療效，結果顯示：時辰化療組總有效率與常規化療組相比為72.8% VS 66.3% (P<0.05)，差異具有統計學意義，且時辰化療組的毒副反應對白細胞下降腎臟毒性明顯低于常規化療組(P<0.05)，其余化療近期毒副反應兩組比較顯示時辰化療組低于常規化療組，但無顯著差異。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2012～2013年南京市婦幼保健院5例卵巢癌常規化療與4例時辰化療的病例進行分析，比較其化療效果及毒副反應發生率。

1.1.1病例篩選 病例入選標準：病例均來源于南京市婦幼保健院婦科腫瘤科的住院患者?；颊呷脒x應該符合以下條件：①經病理組織學確診為OC并需要選定的化療方案化療的患者；②年齡18～70歲；③無嚴重心肺基礎病變，ECG正常，血象、肝腎功能、凝血功能正常、骨髓造血功能正常，無外周神經病變，無化療禁忌證；④糖尿病必須控制空腹血糖水平≤7.0 mmol/L；⑤預計生存期≥3個月，可評價近期療效；⑥KPS(karnofsky performance scale,卡式評分)≥70分。

1.1.2病例臨床基本情況 共選擇9例患者進行對照研究，9例患者均經病理學診斷為OC，符合本研究的入選標準，共完成45個療程。兩組患者一般資料除了時辰組的年齡較常規組偏大(P<0.05)以外，兩組在療程數、病例類型具有可比性(P>0.05)，見表1。

表1 兩組病例臨床基本情況

時辰組與常規組患者均為術后予FPP方案2～4療程，結束后再予PT靜脈化療2～6療程。

1.2方法

1.2.1化療藥物給藥方案 采用美國百特公司生產的便攜式靜脈輸液泵，按照設計方案要求設置和更改輸液速度和輸液時間。

1.2.1.1時辰給藥組化療藥物的給藥方法如下

1.2.1.1.1PT方案 PTX、TXT：75 mg/m2，06：00靜脈滴注1 h。DDP：20 mg/m2+NS 500 ml，d1～3，13：00-19：00 6 h靜脈滴注，峰值在16：00～17：00，輸注速度200 ml/h，其余時間輸注速度60 ml/h。

1.2.1.1.2FPP方案 TXT 75 mg/m2，06：00靜脈滴注1 h；5-FU 1.0 g+DDP 100 mg+NS 1500 ml，IP，16：00 15 min內快速腹腔灌注；3周重復。

1.2.1.2常規化療組為與時辰化療組相同的藥物劑量，給藥時間8：00～17：00。

注：每次TXT前常規用地塞米松、非那根、雷尼替丁或奧美拉唑預處理；DDP用藥前后全程水化利尿處理，方案3周重復。

1.2.1.3化療過程中的輔助用藥 時辰組和常規組在化療前均給予止吐藥托烷司瓊5 mg/d，根據化療給藥天數和患者癥狀停藥，如果患者仍然發生嘔吐則加入甲氧氯普安增強止吐效果。對于白細胞下降的患者給予G-CSF升白細胞治療，嚴重時加用預防性抗生素；血小板下降予利可君、IL-Ⅱ或輸新鮮血小板懸液，嚴重時加用止血藥；血紅蛋白下降口服富馬酸亞鐵自行補鐵和補血、輸紅細胞懸液或全血對癥治療。若出現肝損害則予保肝降酶治療，口服或靜脈予硫普羅寧、聯苯雙酯、復方甘草酸苷注射液或復方甘草酸苷片。患者若出現心電圖異常，請內科會診給予相應對癥治療藥和營養心肌藥?；熤械哪I毒性則以預防為主，如有出現中度以上腎損害，停止化療，并予解毒劑硫代硫酸鈉解毒。

1.2.2評價方法

1.2.2.1近期療效評價 療效指標：腫瘤標記物，患者每個療程前檢測CA125、AFP、CEA，根據其變化情況評價抗腫瘤效果。

1.2.2.2毒副反應評價 毒副反應按WHO抗癌藥物毒性反應分度(Ⅰ～Ⅳ)進行評價。其中WHO單獨對嘔吐的分級標準：0級：無嘔吐；Ⅰ級：輕微嘔吐(1～2次/d)；Ⅱ級：中度嘔吐(3～5次/d)；Ⅲ級：重度嘔吐(>5次/d)。

輔助治療措施的評價：①因患者化療期間均統一予預防性止吐藥托烷司瓊，胃腸道反應評價在兩組具有可比性，故不計入止吐治療措施；②肝腎功能損害、心臟毒性等方面均為發生后再予治療措施，故不影響該類毒性反應程度的評價，其輔助治療措施也不計入評價；③骨髓抑制，因醫生隨著化療經驗的積累，逐漸加強了預防性升白、升血小板治療措施，尤其是對有過多次化療史和復發性的患者。該類措施直接影響骨髓抑制程度的評價，故將每療程使用的升白藥(G-CSF)計入輔助治療措施的評價。升血小板藥(IL-Ⅱ)藥、輸血等輔助措施均是在發生骨髓抑制后的治療措施，均不計入輔助治療措施的評價。

表2 卵巢癌時辰化療與常規化療毒副反應情況

注：a:時辰組和療程組均以療程數計算；b：BUN和Cr該處為統計兩指標升高的療程數和百分率

2 結果

2.1近期療效 9例患者均可評價療效，共化療45療程，最多完成8個療程，最少2個療程。時辰組4例初始治療的患者經過手術和化療綜合治療后CA125降至正常無復發病灶出現；對照組4例初始治療患者經過手術和化療綜合治療后CA125也降至正常無復發病灶出現，1例復發患者FPP×3+PT×1方案化療后CA125降而復升，考慮已對化療耐藥。兩組病例均無可測量病灶，除了1例復發患者外其余均為術后輔助化療，根據CA125的改善情況來看近期有效率時辰組與常規組無統計學差異。

2.2毒副反應 主要毒副反應為胃腸道反應(惡心嘔吐、腹瀉便秘、口腔潰瘍等)、血液毒性(WBC、HB、PLT下降)、腎毒性(BUN、Cr升高)、腹脹腹痛等。其他毒副反應有心臟毒性、脫發、外周神經病變、靜脈炎等。兩組無因毒副反應而中止化療者。詳見表2。

3 討論

3.1胃腸道反應 OC化療方式包括IV單獨化療和IP/IV聯合化療方式，最近研究結果證明對成功的細胞減滅術后殘留腫瘤最大徑<1 cm的Ⅲ期OC患者給予IP化療的療效優于IV化療；Ⅱ期患者也可以接受IP化療，盡管還沒有相關證據支持。在GOG 172研究中，與標準IV化療組相比，接受DDP/PTX IP化療方案的Ⅲ期卵巢癌患者生存時間延長了16個月(65.6個月VS 49.7個月，P=0.03)[5]。本次研究中時辰組與對照組患者均為術后予FPP方案2～4療程，結束后再予PT靜脈化療2～6療程。

DDP是治療OC的最有效的藥物之一，但是會引起較嚴重的毒副反應如胃腸道、神經系統和腎臟毒性，還有骨髓抑制。這些毒性的主要特點是劑量相關的、蓄積的腎功能不全，甚至是在低劑量單次給藥的情況。多數臨床研究顯示IP/IV聯合化療方式的毒副反應比單純的靜脈化療更加嚴重，尤其是DDP的腎臟累積毒性、肝臟毒性和消化道毒性、神經毒性等方面。所以患者接受多個療程的IP/IV DDP為基礎的化療后DDP相關毒性如腎毒性、胃腸道反應較明顯[6]。

本次入選的化療患者嘔吐基本都出現在DDP給藥的2～5 d，5-HT3受體拮抗劑托烷司瓊已普遍在臨床上用于化療預防嘔吐，但給藥期間患者仍有延遲性惡心嘔吐發生。根據表2統計結果，時辰組與常規組嘔吐發生率在統計學上有顯著性差異，時辰組Ⅱ和Ⅲ°嘔吐的發生率均比常規組低，該結果說明DDP時辰化療可以顯著改善患者惡心嘔吐反應，與以往的DDP時辰化療臨床研究結果相一致。所以時辰化療對改善胃腸道癥狀尤其是延遲性嘔吐是一種有效的方法，對IP/IV聯合化療或單純靜脈化療的患者均可減少其對化療的壓力和畏懼，以順利完成所有的化療療程。

3.2骨髓抑制 根據表2統計結果，時辰組Ⅲ～Ⅳ°骨髓抑制發生率與常規組相比無統計學差異，但時辰組低于常規組，有降低趨勢。兩組的輔助治療措施G-CSF時辰組略高于常規組。一方面可能因為時辰組1例患者在二次細胞減滅術后接受時辰化療，該患者在首次手術之后接受過2個療程的FPP化療，骨髓造血功能已經收到一定的抑制和損害，且有研究顯示隨著化療療程數的加倍，患者發生Ⅲ～Ⅳ°毒性事件的發生率接近2倍[7]，所以患者接受時辰化療時骨髓抑制明顯；另一方面可能因為目前臨床化療中醫生會預防性使用G-CSF，防治嚴重骨髓抑制的發生；第三則可能是因為樣本量小，無法突出二者的顯著性差異。

3.3腹痛腹脹 IP化療易引起盆腔組織粘連和損害，從而引起腹痛腹脹、胃腸道功能不良等，另一方面，腹痛腹脹也可能是由于卵巢癌盆腔病灶本身引起的癥狀。根據統計結果，兩組腹痛腹脹發生率均較低，相比常規組，時辰組的發生率更低，為零，這可能是因為臨床病例幾率不完整。另外腹痛腹脹不一定是因化療藥物所致，所以其發生率在兩組之間的差別還有待于進一步擴大樣本量分析評價。目前國內外也無先關研究腹腔化療的時辰給藥法可以減輕其并發癥的數據。

3.4腎臟毒性 根據統計結果，常規組BUN上升的百分率明顯高于時辰組，兩者在統計學上具有顯著性差異。腎毒性是DDP的劑量限制性毒性，臨床使用DDP前會進行充分的水化及利尿處理以以防腎毒性的發生。GOG172臨床試驗顯示對Ⅱ～Ⅲ期OC患者應用IP DDP為基礎的化療后，比單純的標準IV化療其患者生存期平均延長了16個月[5]，并且IP DDP對控制晚期卵巢癌的腹水和盆腔內微小病灶有較好的療效。大量的循證醫學證據表明卵巢癌予DDP IP化療有其特殊的優勢而受到指南的推薦。但是同時，IP DDP化療后其相關腎毒性也明顯增加[6]。本次研究顯示時辰化療可以使腎毒性指標明顯下降，與常規組有顯著性差異。

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