慢性丙型肝炎治療進展與展望

羅生強

·導向與述評·

慢性丙型肝炎治療進展與展望

羅生強

近年來，隨著直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral drugs,DAAs）第一代NS3/4A蛋白酶抑制劑的上市，源源不斷DAAs新藥臨床研究結果的公布及DAAs新藥的陸續上市，為丙型肝炎的治療帶來了革命性的變化，一個DAAs時代已經來到。WHO首次發布了丙型肝炎防治指南，美國及歐洲肝病學會在線也及時更新了慢性丙型肝炎治療的推薦意見。本文對慢性丙型肝炎的治療進展及展望進行簡述。

丙型肝炎，慢性；干擾素類；酶抑制劑

HCV感染是慢性肝炎的主要病因之一。據估計，全球約1.85億人感染HCV，其中約1.5億為慢性感染；每年約300萬人感染HCV，其中70%～85%發展為慢性肝炎，并可導致肝硬化及肝細胞癌；每年約35萬～50萬死于丙型肝炎（丙肝）并發癥[1]。大部分HCV感染者并不知曉已被感染，或對HCV感染的危害性認識不足，從而延誤治療，錯失治愈良機，加速病情進展。自1991年單用干擾素（interferon, IFN）抗HCV治療以來，丙肝治療經歷了IFN聯合利巴韋林（RBV）、聚乙二醇IFN（pegylated IFN,Peg-IFN）聯合RBV（P/R）等治療方案的不斷完善，臨床療效也不斷提高。2011年，隨著直接抗病毒藥物（direct-acting antiviralagents,DAAs）第一代NS3/4A蛋白酶抑制劑（protease inhibitors,PIs）的上市，近幾年源源不斷DAAs新藥臨床研究結果的公布以及DAAs新藥的陸續上市，為丙肝治療帶來了革命性的變化，初治臨床療效明顯提高，既往對IFN部分應答、無應答或治療后反彈的經治患者以及不適合或不耐受IFN治療的患者均有良好的應答。總體而言，DAAs適應更廣，療效更佳，不良反應更少，丙肝治療前景充滿希望。本文對丙肝治療進展進行綜述，并對今后的治療進行展望。

1 慢性丙肝的治療進展

1.1 DAAs治療丙肝臨床研究進展2011年以前，P/R一直是獲準的慢性丙肝標準治療方案，也是國內至今一直沿用的標準治療方案。

2011年，第一代DAAs靶向作用于HCVNS3/4A和絲氨酸蛋白酶的2種PIs，即telaprevir（TVR）和boceprevir（BOC）獲準用于基因1型HCV感染的治療。TVR和BOC都必須與P/R聯合應用，對初治和P/R經治無應答患者有效。在BOC的SPRINT-2研究中，首先給予P/R誘導治療4周，然后再隨機分為3組：第1組P/R治療44周，持續病毒學應答（sustained virological response,SVR）為38%；第2組P/R┼BOC治療24周（如在8～24周可檢測到HCV RNA，再給予額外P/R治療20周），SVR為63%；第3組P/R┼BOC治療44周，SVR為66%[2]。在TVR的ADVANCE研究中，初治患者被隨機分為3組，第1組P/R治療48周，SVR為44%；第2組P/R┼TVR治療8周，然后P/R按應答指導策略治療，SVR為69%；第3組P/R┼TVR治療12周，然后P/R按應答指導策略治療，SVR為75%[3]。在P/R經治復發、部分應答和無應答患者中均能觀察到三聯治療優于雙聯治療。

2013年12月6日美國Gilead公司的索福布韋（sofosbuvir,SOF）獲美國食品藥品監督管理局新藥快速批準，SOF對全基因型HCV感染均有效，SVR高，有可能為抗HCV治療迎來“無干擾素”時代。SOF的4個Ⅲ期臨床試驗結果如下：①POSITRON試驗，SOF┼RBV 12周治療基因2/3型初治患者207例，SVR為78%；②FISSION試驗，SOF┼RBV 12周治療基因2/3型初治患者253例，SVR為67%（對照組P/R 24周治療243例，SVR為67%）；③NEUTRINO試驗，SOF┼P/R 12周治療基因1/4/5/6型初治患者327例，SVR為90%；④FUSION試驗，SOF┼RBV 12周治療經治無應答基因2/3型患者100例，SVR為50%，以此方案治療16周，SVR為73%[4-5]。

2013年底，又一新的NS3/4A蛋白酶抑制劑simeprevir（SMV）在北美批準上市，其療效優于TVR和BOC，不良反應少，費用相對降低。SMV相關的臨床研究包括DRAGON試驗、PILLAR試驗、QUEST 1和QUEST 2等。SMV聯合P/R治療丙肝的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗結果顯示：初治基因1型患者24周、經治反彈、經治部分應答和經治無應答患者的SVR分別為80%、85%、75%和51%[6-7]。SMV（150mg/d）┼P/R治療24周，SVR最高可達86.1%，較50～100mg/d有更高的SVR，故150mg/d為上市的批準劑量。

除上述4種已批準上市的DAAs外，其他新藥的臨床研究也如火如荼（表1）。

1.2 不斷更新的臨床診治指南隨著DAAs新藥的陸續上市，國外有關丙肝診治指南也不斷更新。國內新藥臨床試驗較少，DAAs至今未上市，丙肝診治指南自2004年后未見更新。而國外肝病三大學會［美國肝病研究學會（American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD）、歐洲肝臟研究學會（European Association for the Study of the Liver, EASL）和亞太肝病研究學會］先后更新了指南。EASL自2011年發布新指南后，于2013年12月再次更新。隨著DAAs新藥臨床數據的不斷公布，2014年4月召開的EASL年會再次更新了4個月前的治療意見EASL Recommendations on treatment ofhepatitis C 2014[8]。WHO同時首次推出丙肝防治指南Guidelines for the screening,care and treatment of personswith hepatitis C infection[1]，該指南主要包括丙肝患者的篩查、護理和治療，旨在通過公共衛生途徑影響全球發展中國家的政策。AASLD于2014年3月更新的丙肝指南Recommendations for testing, managing,and treating hepatitis C[9]中更明確指出，指南意見不固定，網上隨時更新，即時下載，內容有可能已經過時。下面簡要介紹2014年3月以來，EASL和AASLD指南的部分治療內容，從中可以窺見一斑。

1.2.1 EASL指南EASL新版指南包括預期2014年將在歐洲上市的3種DAAs新藥（2014年1月批準的SOF、2014年5月在歐洲批準上市的SMV以及可能在2014年8、9月被批準的daclatasvir）用作聯合療法的最新數據。新版指南主要由“推薦”而非“指南”構成，治療推薦按不同的基因型分別論治。新發現見于加拿大和比利時患者中的基因7型[10]，在指南中未提及。

1.2.1.1 基因1型可選6種方案：其中3種方案均包含P/R，聯用1種DAAs（SOF/SMV/daclatasvir）；另3種方案以SOF為基礎，分別聯用RBV/SMV/ daclatasvir。應用SOF┼SMV和SOF┼daclatasvir（方案6）是最具吸引力的選擇。對于基因1型無其他方案可選的患者，SOF┼RBV是次選。以上治療均無法選擇的患者仍可采用P/R┼TVR/BOC治療。

1.2.1.2 基因2型可選2種方案：主要采用SOF┼RBV治療12周，肝硬化和（或）經治患者也可加用Peg-IFN，療程延長至16周或20周。

1.2.1.3 基因3型可選3種方案：除基因2型的2種方案外，還可應用無IFN方案，即SOF┼daclatasvir初治12周，經治24周。

1.2.1.4 基因4型可選6種方案：具體藥物及用法同基因1型。

1.2.1.5 基因5/6型可選2種方案：用藥與基因2型相同，區別在于SOF┼RBV治療延長至24周。

1.2.2 AASLD最新推薦意見按不同的基因型分治，具體方案與EASL指南略有不同。

1.2.2.1 基因1型適合IFN治療的丙肝患者推薦SOF┼P/R 12周，備選SMV 12周或P/R 24周；不適合IFN治療患者以SOF┼SMV加或不加（以下簡寫為“±”）RBV 12周，備選SOF┼RBV 24周。不推薦P/R±TVR或BOC治療。

1.2.2.2 基因2型推薦SOF┼RBV 12周。不推薦P/R或任何含TVR/BOC/SMV的方案。

1.2.2.3 基因3型推薦SOF┼RBV 24周，備選SOF┼P/R 12周。不推薦P/R或任何含TVR/BOC/ SMV的方案。

1.2.2.4 基因4型適合IFN治療的患者推薦SOF┼P/R 12周，備選SMV 12周或P/R 24～48周；不適合IFN治療患者以SOF┼RBV 24周。不推薦P/R或任何含TVR/BOC的方案。

1.2.2.5 基因5/6型推薦SOF┼P/R 12周，備選P/R 48周。不推薦任何含TVR/BOC方案。

2 DAAs新藥的應用展望

2.1 DAAs治療丙肝的臨床應用前景DAAs新藥對丙肝治療臨床應用的前景非常廣闊，主要表現在以下幾個方面：①對初治患者療效更佳；②對經治無應答、部分應答及反彈患者同樣有效且療效顯著；③拓展了丙肝治療的適應證，不適用或不耐受IFN或RBV等的患者有了新的選擇，既往被視為禁忌證的失代償期肝硬化等均可得到治療且同樣能獲得滿意的療效，去IFN甚至去RBV的新療法已然形成；④藥物耐受性良好，不良反應輕，DAAs的聯合用藥減少了可能發生的變異耐藥；⑤DAAs治療的趨勢是聯合應用不同靶位的DAAs以提高療效，減少耐藥，同時開發適合全基因型，使用方便，不良反應少的復合制劑。盡可能生產出“以一概全”（one-size-fits-all）或“以一概多”（one-size-fitsmost）的復合藥物。今后的治療為表1所述4類藥物中2類或2類以上的聯合，目的在于提高抗HCV全基因型的活性，減少耐藥危險，縮短療程（12周），提高SVR，治愈肝病。

2.2 介紹EASL 2014年肝病年會的臨床報道

2.2.1 3種DAAs┼RBV SAPPHIRE-Ⅰ研究Ⅲ期：ABT-450/r┼ombitasvir┼dasabuvir┼RBV 12周治療初治基因1型HCV感染，12周SVR為96%[11]。SAPPHIRE-Ⅱ研究Ⅲ期：ABT-450/r┼ombitasvir┼dasabuvir┼RBV 12周治療經治基因1型HCV感染，12周SVR≥95%[12]。TURQUOISE-Ⅱ研究Ⅲ期：ABT-450/r┼ombitasvir┼dasabuvir┼RBV 12～24周治療基因1型丙肝肝硬化，12周SVR為92%，24周SVR為96%[13]。

2.2.2 2種DAAs±RBV PEARL-Ⅰ研究Ⅱb期：ABT-450/r┼ombitasvir±RBV 12周治療基因4型無肝硬化初治患者，SVR為91%（無RBV組）和100%（聯合RBV組）[14]。COSMOSCohort 1研究Ⅱa期：SMV┼SOF±RBV治療Peg-IFN/RBV經治無應答的基因1型HCV感染12～24周，SVR為79%～96%[15]。COSMOSCohort 2研究Ⅱa期：SMV┼SOF±RBV治療基因1型丙肝重度肝纖維化或肝硬化12～24周，SVR為93%～100%[16]。ION-1研究Ⅲ期：FDC（SOF/ ledipasvir）±RBV 12周治療初治基因1型，SVR≥94%[17]。ION-2研究Ⅲ期：FDC（SOF/ledipasvir）± RBV 12～24周治療經治基因1型，SVR為94%～96%；治療基線NS5A變異者，SVR為89%[18]。ION-3研究Ⅲ期：FDC（SOF/ledipasvir）治療初治基因1型無肝硬化，SVR為93%～95%，8周無RBV治療組的SVR不差于8周聯合RBV及12周無RBV組[19]。C-WORTHY研究Ⅱb期：MK-5172┼MK-8742± RBV 12周治療基因1型初治非肝硬化，4～24周的SVR為83%～98%[20]。C-WORTHY研究Ⅱb期：MK-5172┼MK-8742±RBV 12～18周治療初治基因1型肝硬化，4周/8周的SVR為90%～97%，治療經治無應答基因1型伴或不伴肝硬化4周/8周的SVR為91%～100%[21]。ELECTRON-2研究Ⅱ期：FDC（SOF/ ledipasvir）±RBV治療，12周SVR分別為100%（SOF經治基因1型）、64%～100%（初治基因3型）、65%（基因1型Child-Turcotte-Pugh為B級的失代償肝硬化）[22]。ERADICATE研究Ⅱ期中期：FDC（SOF/ledipasvir）12周治療初治基因1型HCV合并HIV感染，SVR為100%[23]。無RBV方案臨床研究Ⅱ期：SOF┼GS-5816方案12周治療全基因型無肝硬化初治患者，SVR＞90%[24]。

3 需要關注的問題

3.1 應用的局限性一般來說，TVR/BOC的適應證僅限于基因1型HCV感染，且須聯用P/R。不適合或不能耐受P/R者仍不能使用，尤其是代償期肝硬化患者應特別小心，使用第一代PIs三聯治療后不良反應更加明顯。DAAs新藥克服了須聯合P/R等方面的不足，適合更多或全基因型HCV感染治療。但PIs如SMV等仍不適合基因2/3/5/6型的治療。

3.2 療效的相對性第一代PIs如BOV或TVR聯合P/R治療丙肝療效一般，且不良反應較多，雖然這2種藥在國內尚未上市，但在歐美國家已基本被淘汰。新一代DAAs盡管對于基因1型能獲得較高的SVR（1b優于1a），但對基因3型相對稍差；尤其對于肝硬化患者來說，清除病毒不等于治愈疾病，還須關注并發癥的防治。

3.3 藥物的安全性BOC治療的不良反應主要為貧血（49%）和味覺障礙（37%～43%），12%～16%的患者因藥物不良反應停止了治療[2]。TVR的不良反應主要為貧血（39%）和皮疹，有7%因皮疹、2%因貧血而終止治療，總共有17%因藥物不良反應而停止治療[3]。三聯治療不良反應的發生率較P/R治療顯著增加，第一代PIs┼P/R會加速血紅蛋白下降。SOF┼RBV最常見的不良反應（≥20%）為疲乏和頭痛，聯合P/R最常見的不良反應（＞20%）為疲乏、頭痛、咳嗽、惡心、失眠和貧血；SMV聯合P/R治療，超過3%的患者出現皮疹（包括光敏性）、瘙癢和惡心，約10%出現一過性輕度高膽紅素血癥[25]。

3.4 耐藥性HCV是高變異病毒，但針對不同靶位的DAAs的耐藥譜完全不同，聯合應用可相互抑制其他靶位DAAs的耐藥株生長，有效阻止病毒耐藥。HCV基因1a亞型較1b亞型更易出現對PIs耐藥相關的突變株。雖然在PIs單藥治療中常可觀察到對藥物耐藥相關的突變株，但BOC或TVR聯合P/R治療可在多數患者中預防耐藥株的產生。NS5A抑制劑屬低基因屏障，臨床可與NS3/4A、NS5B或P/R聯合使用，也可防止耐藥變異的出現[26]。

3.5 藥物的經濟性DAAs治療費用極其昂貴。基因1型目前最佳方案SOF┼SMV治療12周的耐受性好，SVR＞90%，但每天費用高達約1800美元。SOF 12周療程目前需花費8.4萬美元[27]，SMV 12周療程需花費6.636萬美元[28]，聯合治療12周總費用超過15萬美元。但隨著越來越多DAAs的上市，其價格肯定會不斷下降。

4 總結

抗HCV的DAAs時代已經開啟，針對不同靶位的抗HCV新藥將不斷進入市場，為臨床治療丙肝提供更有效、更安全的手段。許多無IFN甚至無RBV的DAAs聯合用藥的Ⅲ期臨床試驗正在進行中，我們期待有更多更好的結果問世，以進一步優化抗HCV的治療。

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（2014-05-15收稿 2014-06-30修回）

（責任編委 王永怡 本文編輯 陳玉琪）

Recent advances and future prospects in treatment of chronic hepatitis C

LUO Sheng-qiang
Liver Disease Center for Combined TCM and Western Medicine,302 Hospital of PLA,Beijing 100039,China

In recent years,with the approval of direct-acting antiviral agents(DAAs)against the NS3/4A serine protease for use,the publishing of the results of clinical research on novel DAAs,and the approval of novel DAAs for use,a dramatical change in treatment of hepatitis C has taken place,and a new era of hepatitis C therapy with DAAs has begun.World Health Organization issued its first global hepatitis C treatment guidelines.American Association for the Study of Liver Diseases and European Association for the Study of the Liver issued updated recommendations on treatment of hepatitis C online in time.This review focuses on the recent advances and future prospects in treatment of chronic hepatitis C.

hepatitis C,chronic;interferons;enzyme inhibitors

R512.63

A

1007-8134(2014)04-0193-05

國家“十二五”科技重大專項（2012ZX1005-005）

100039北京，解放軍第三〇二醫院中西醫結合肝病診療與研究中心（羅生強）