厚樸酚誘導腫瘤細胞凋亡的研究進展＊

余咸靜，周 艷，李小安

成都醫學院第一附屬醫院 消化內科（成都 610500）

厚樸酚是從藥用厚樸MagnoliaofficinalisRehd.et Wils.或凹葉厚樸MagnoliaofficinalisRehd.et Wils.var.biloba Rehd.et Wils.的皮、根和莖中提取出的烯丙基連苯二酚類化合物，分子式C18H18O2，分子量266.32，與和厚樸酚互為同分異構體。它在東亞地區通常用于治療急性疼痛、咳嗽、焦慮和胃腸功能紊亂等［1］。目前，厚樸酚的各種藥理作用均被研究，包括抗炎［2］、抗微生物［3］、抗氧化［4］、抗凝［5］、保護神經元細胞的缺血損傷［6］、抑制脂肪肝［7］和抗腫瘤［8－10］等。研究［10］表明，厚樸酚能誘導多種人類腫瘤細胞凋亡，包括惡性黑色素瘤細胞A375－S2、非小細胞肺癌A549、H441和 H520細胞［12］、白血病細胞 U937［12］、胃癌細胞 SGC－7901［13］、前列腺癌細胞PC－3［14］、膀胱癌細胞5637［15］和結腸癌細胞 HTC－116［16］等，但其對機體內正常細胞無細胞毒作用，如主動脈內皮細胞［17］、人支氣管上皮細胞［11］等。

細胞凋亡主要通過兩個途徑觸發。第一個途徑被稱為外源性途徑，也稱死亡受體途徑，是由細胞表面特異的死亡受體和其相應配體結合而觸發，促使含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）－8活化，然后激活其下游Caspase－3，進而水解PARP（poly ADP－ribose polymerase），從而發生細胞凋亡。第二個途徑為內在途徑，也稱線粒體途徑，其中內在的死亡刺激（如DNA損傷和Ca2＋聚集），直接或間接激活線粒體通路，誘導細胞色素C從線粒體釋放，與Apaf－1、pro－Caspase－9形成凋亡復合體后激活 Caspase－9，順序性的激活Caspase－3，最終裂解PARP導致細胞凋亡。這兩條途徑最后都激活Caspase－3，使Caspase家族級聯活化，導致細胞凋亡，即為半胱天冬酶介導細胞凋亡的共同通路。當然，細胞凋亡的過程還涉及許多復雜的蛋白調控如核轉錄因子－κB（NF－κB）、pEGFR、pPI3K、pAkt 以 及 Wnt／β－catenin等。在死亡受體通路中，FLICE抑制蛋白（C－FLIP）和 XIAP蛋白分別負向調控 Caspase－8和Caspase－3。在線粒體通路中，細胞凋亡很大程度由促凋亡蛋白（Bax、Bak、Bid、Smac等）和抗凋亡蛋白（Bcl－2、Bcl－Xl、Mcl－1、XIAP等）決定。

本文擬從死亡受體介導的細胞凋亡通路、線粒體介導的細胞凋亡通路、Caspase介導細胞凋亡的共同通路以及調節凋亡相關蛋白的細胞凋亡通路共4個方面綜述厚樸酚誘導腫瘤細胞的凋亡。

1 死亡受體介導的細胞凋亡通路

Fas、TRAIL和TNF受體作為外在信號在細胞凋亡途徑中具有高度特異性。死亡受體無論是與其天然配體（如FasL，TRAIL－R和 TNF－α）還是激動性抗體（如抗APO－1）交聯均能誘導Caspase－8的激活，從而順序性地誘導Caspase－3激活，最終裂解靶蛋白導致細胞凋亡［18］。死亡受體凋亡途徑的激活主要是通過抑制細胞內的C－FLIP蛋白，阻止Caspase－8的招募，形成死亡誘導信號復合體，導致Caspase－8形成寡聚體，進而驅使其降解后活化。在部分細胞中，活化的Caspase－8是細胞凋亡的唯一通路，而在部分細胞中Caspase－8與內在凋亡通路Bid（Bcl－2家族的促凋亡成員）結合，釋放細胞色素C導致細胞凋亡［19］。

死亡受體之一Fas的活化是厚樸酚誘導細胞凋亡的關鍵因素。有研究［20］表明，厚樸酚誘導肝癌細胞HepG2凋亡是由于Fas激活后使得細胞內Ca2＋聚集濃度升高，線粒體內的細胞色素C釋放，抗凋亡蛋白Bcl－2下降，導致凋亡。同時Fas活化后激活Caspase－8，而細胞色素C的釋放導致Caspase－9活化。用ZB4（破壞了Fas的響應機制）預處理細胞后，可以減少后續的厚樸酚誘導Caspase－8活化，降低誘導細胞凋亡的發生［20］。 有研究者［10］用Caspase－8抑制劑（z－IETD－fmk）預處理 A375－S2細胞后，厚樸酚誘導黑色素瘤細胞A375－S2凋亡的功能減弱，從而證明厚樸酚是通過死亡受體通路誘導惡性黑色素瘤細胞A375－S2凋亡。厚樸酚無論是直接激活Fas或是促進Fas配體進而激活Fas蛋白的作用仍有待進一步研究。

2 線粒體介導的細胞凋亡通路

厚樸酚誘導細胞通過線粒體介導的細胞凋亡通路已經在多種腫瘤細胞系中得到了驗證，包括惡性黑色素瘤細胞 A375－S2［10］、人類白血病 U937細胞［12］、人胃癌細胞 SGC－7901［13］、人肝癌的 HepG2和結腸癌細胞COLO205［20］。在這些細胞中厚樸酚顯著增加Caspase－3和Caspase－9的活性，降低線粒體膜電位，進而誘導細胞凋亡。厚樸酚誘導人類白血病細胞（U937細胞）凋亡的機制是分子間的級聯反應，通過內源性途徑介導線粒體釋放凋亡誘導因子 AIF，進而下調Bcl－2蛋白，誘發凋亡［12］。厚樸酚誘導人類胃癌細胞SGC－7901凋亡機制是通過線粒體凋亡通路增加Bax／Bcl－2蛋白比率，耗竭線粒體膜電位，進而誘發后續的分子間級聯反應促發凋亡［13］。Lin 等［20］在厚樸酚誘導 HepG2 和COLO205細胞凋亡的研究中，證明了厚樸酚通過增加細胞色素C從線粒體易位到細胞質，進而激活Caspase－3、－8、－9，引起細胞凋亡。 此外，Huang等［21］研究小組還發現厚樸酚可以通過cytC／Caspase－3／PARP／AIF和 PTEN／AKT／Caspase－9／PARP通路活化PARP促使凋亡。

2.1 活性氧（ROS）介導機制

細胞內ROS是細胞有氧代謝過程中的一種副產物，包括超氧化物（－O2－）、羥基自由基（－OH）、過氧化氫（H2O2）以及非自由基過氧化氫等。在晚期癌癥病人中，腫瘤細胞產生的ROS水平升高并處于氧化還原狀態。無論是處于生理還是病理狀態，ROS在線粒體中發揮重要細胞凋亡誘導作用［22］。線粒體一方面消耗氧制造ATP，為機體提供能量；一方面又生成氧自由基損傷線粒體。ROS直接或間接介導線粒體釋放細胞色素C，激活Caspase致細胞凋亡［23］。高濃度的活性氧會使細胞氧化損傷，生物大分子氧化變性，蛋白質功能被抑制，從而導致細胞凋亡。

有研究［24］顯示，厚樸酚可以降低氧化的低密度脂蛋白（oxLDL）誘導的ROS生成，從而降低NF－κB激活。厚樸酚也通過清除紫外線產生的－OH輻射抑制UV誘導的突變［25］。在嗜中性粒細胞黏附到細胞外基質損傷的過程中，厚樸酚可以衰減其產生的 ROS［26］。Zhou等［27］發現，厚樸酚在誘導人乳腺癌細胞 MCF－7凋亡中ROS生成增多。Kim等［28］在研究厚樸酚的抗血管生成活性中發現，厚樸酚主要通過增加ROS介導小鼠胚胎干細胞（MES）／胚狀體（EB）衍生內皮樣細胞凋亡而產生抗血管生成作用。以上研究結果表明，厚樸酚能夠誘導細胞內ROS產生增多，觸發細胞內的氧化損傷，從而導致細胞凋亡。

2.2 鈣離子介導機制

Ca2＋信號在細胞的凋亡和生存中起重要的調節作用［29］。Ca2＋調節 Bcl－2與促凋亡蛋白 Bad相關。在非凋亡細胞中Bad磷酸化并與胞漿內的蛋白14－3－3螯合，避免它在線粒體膜中與 Bcl－2和Bcl－xL雜化成二聚體。而在Ca2＋刺激下，通過鈣／鈣調蛋白依賴性磷酸酶Bad去磷酸化，使其與抑制蛋白14－3－3解離，從而促進細胞凋亡［30］。當線粒體內的Ca2＋超載時，其處于應激狀態下釋放細胞色素C，從而導致細胞凋亡。

Lin等［20］研究表明，用100μM的厚樸酚處理HepG2和COLO205細胞后，由于細胞內游離Ca2＋增加，導致腫瘤細胞凋亡，且厚樸酚處理人未轉化齒齦成纖維細胞和人臍靜脈內皮細胞未見明顯凋亡。厚樸酚處理大鼠中性粒細胞后，其通過濃度梯度消耗三磷酸腺苷（ATP），使細胞外Ca2＋向細胞內流動，從而增加細胞內Ca2＋濃度［31］。厚樸酚釋放血管平滑肌內皮源性舒張因子（EDRF），并通過電壓門控通道抑制鈣離子內流［32］。在氣管平滑肌細胞中厚樸酚也通過細胞自身的濃度梯度增加細胞內Ca2＋濃度。在大鼠的皮質神經元和人類神經母細胞瘤SH－SY5Y中，厚樸酚通過磷脂酶C介導途徑增加胞漿內游離Ca2＋，而細胞內鈣離子的釋放主要是因為胞漿游離Ca2＋濃度升高［33］。以上研究進一步說明，厚樸酚在誘導細胞凋亡時，Ca2＋從內質網膜上流出或者從細胞外環境流入，導致細胞質內Ca2＋濃度升高，一方面損傷線粒體膜的通透性，另一方面激活相關凋亡調控基因。

3 Caspase介導細胞凋亡機制

Caspase家族是一組存在于細胞質中具有類似結構的蛋白酶，其成員較多，人類已經鑒定出14種不同的Caspase。根據其功能不同，Caspase分為兩種類型：一類是起始者，包括 Caspase－2、－8、－9、－10；另一類是執行者，包 括 Caspase－3、－6、－7。起 始 者Caspase在外來蛋白信號的作用下被切割激活，激活的起始者Caspase對執行者Caspase進行切割并使之激活，被激活的執行者Caspase通過對Caspase靶蛋白的水解，導致程序性細胞死亡。

厚樸酚可以通過激活 Caspase－3、－8、－9、－2和二磷酸腺苷聚合酶水解PARP而誘導HepG2細胞凋亡［20］。通過用一種Caspase 的抑制劑（Z－VADFMK）預處理黑色素瘤細胞后，可以阻止厚樸酚誘導細胞凋亡，但結果顯示并沒有阻止細胞內細胞色素C的積累，凋亡主要是由于Caspase－3、－2抑制劑的衰減。Zhou等［27］研究發現，用100μM的厚樸酚處理人乳腺癌細胞MCF－7細胞后，能夠誘導MCF－7通過Caspase非依賴性途徑誘導細胞凋亡。同樣，Tsai等［11］也在非小細胞肺癌細胞中得出厚樸酚誘導細胞凋亡并不是激活 Caspase－3、－8、－9，而是通過Caspase非依賴性途徑（如激活細胞凋亡誘導因子、核酸內切酶G和裂解聚合酶等）。這些結果表明，厚樸酚誘導的凋亡通路不但通過線粒體激活Caspase－9及其下游的效應半胱氨酸蛋白酶而出現級聯反應，而且還通過Caspase非依賴性途徑誘導細胞凋亡。

4 通過調節凋亡相關蛋白途徑

厚樸酚通過調節凋亡相關蛋白誘導腫瘤細胞凋亡的研究很多，如Lee等［14］發現，厚樸酚處理后的前列腺癌細胞Bad和Bcl－x（S）蛋白表達明顯增多，而Bcl－x（L）的蛋白顯著下降。厚樸酚處理過的人結腸癌細胞HCT116Bax（＋／－）導致Akt下游磷酸化的Bad蛋白減少，使Bax基因易位到線粒體膜，進而誘導細胞凋亡，而人結腸癌細胞HCT116Bax（－／－）中卻不會凋亡。此外，厚樸酚誘導細胞凋亡還可能與其抑制pEGFR、pPI3K 和pAkt相關［14］。Rasul等［13］證實，厚樸酚通過PIK3／AKT通路誘導胃癌細胞SGC－7901凋亡。在膠質母細胞瘤（U373）中，Chen等［34］證實，厚樸酚在100μM的濃度時，通過上調p27／Kip1誘導細胞凋亡。Kang等［35］研究發現，厚樸酚通過下調Wnt／β－catenin通路使結腸癌細胞SW480和HCT116凋亡。

厚樸酚誘導腫瘤細胞凋亡的主要凋亡相關蛋白為NF－κB。NF－κB途徑是參與細胞信號轉導途徑中最重要的一個途徑，包括免疫、炎癥、增生和抗細胞凋亡［37］。NF－κB通常被認為是生存因子可以激活多種抗凋亡基因，如 BCl－2、Bcl－xL、MCL－1和 CFLIP，從而起到抗凋亡作用［36，37］。經典 NF－κB 是P65／P50異源二聚體包括轉錄激活結構域和細胞質中的無活性復合物IκB序列。在TNF－α、LPS或PMA的急性刺激下激活IκB激酶，反過來又將IκB磷酸化。磷酸化后的IκB經過泛素依賴性蛋白水解后，IκB暴露核定位位點，使NF－κB轉位到細胞核，隨后激活特定的靶基因。

厚樸酚在誘導細胞凋亡過程中具有抑制NF－κB信號傳導途徑的作用。伍春蓮等［38］發現，厚樸酚通過NF－κB信號通路下調人肺癌細胞TNF－α誘導ICAM－1的表達。Chen等［39］研究表明，厚樸酚抑制IKK活性，穩定細胞質IκBα，減少核轉錄因子和磷酸化NF－κB的P65亞基表達。研究表明，厚樸酚也通過誘導TNF－α抑制NF－κB依賴的報告基因表達和抑制NIK、IKK的過表達以及p65的亞基，從而增強TNF－α介導的細胞凋亡。在人類U937幼稚單核細胞的研究中，厚樸酚通過劑量依賴性方式抑制TNF－α刺激的磷酸化和降解胞漿中NF－κB抑制劑IκBα［40］。此外，厚樸酚通過 NF－κB調節作用明顯下調炎癥因子 MMP－9、IL－8、MCP－1、MIP－1α和 TNF－α的表達［40］。Seo等［41］在研究厚樸酚誘導肺腺癌細胞A549凋亡時，除了發現厚樸酚能夠激活Caspase－3裂解PARP，還減少了 NF－κB的表達水平。

5 展望

近年來，通過不同的實驗研究，研究者從中國傳統中藥中分離和提純出了各種有生物活性成分的單體和藥物，厚樸酚是其中一種。通過臨床前研究，發現厚樸酚具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤和抗微生物作用。因為其安全性和長期施用，以及結合其成本和未來的治療潛力，厚樸酚可以成為理想的抗腫瘤藥物［42］。此外，厚樸酚為小分子天然產物，口服生物利用度高，且容易通過血腦屏障。目前還需要大量的臨床試驗來證明厚樸酚具有有效的抗癌藥物潛力，通過藥代動力學和藥效學的實驗也將更進一步改進和優化厚樸酚類似物。Bernaskova等［43］團隊通過將厚樸酚與和厚樸酚引入官能團合成一種新藥：四氫和厚樸酚衍生物，此藥被證明具有強大的抗腫瘤效應，且對機體正常細胞無毒性，藥用安全性更高。Kumar等［44］發現，天然產物厚樸酚衍生物Ery5能夠誘導前列腺癌PC－3細胞自噬并抑制細胞的增殖、遷移和侵襲。由此可見，厚樸酚及其衍生物將廣泛用于腫瘤的臨床治療。

研究表明，厚樸酚誘導多種類型腫瘤細胞的凋亡，但機制卻不盡相同。此外，研究厚樸酚及其衍生物如何誘導腫瘤細胞凋亡而不影響正常細胞凋亡的機制，為尋找更多靶向治療腫瘤的新藥物提供線索。

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