3種常用聯合化療方案一線治療晚期胃癌的療效和安全性比較

胃癌是全球范圍內第四大惡性腫瘤,盡管手術、介入、放化療和靶向治療等綜合性治療手段的發展使死亡率呈下降趨勢,但仍是導致癌癥死亡的第二大原因。早期胃癌可通過內窺鏡黏膜切除術及胃癌根治術獲得治愈效果,但絕大多數胃癌患者在初診時已是疾病中晚期,即使綜合外科、介入、放化療和靶向治療的手段,仍有較高的復發轉移風險,預后不樂觀，不僅給老年人帶來嚴重的健康損害,而且也給家庭、社會帶來嚴重的負擔。化療是晚期胃癌患者主要的治療手段,探索低毒、高效的治療方案是臨床研究的熱點。基于此,我們回顧性研究了2010 年1月至2013年6月期間在我科使用奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶(mFOLFOX6)、伊立替康聯合氟尿嘧啶(FOLFIRI)或多西他賽、奧沙利鉑或順鉑聯合氟尿嘧啶(DOF/DCF)方案治療的晚期胃癌患者,對3種化療方案的臨床療效及不良反應進行比較分析。

1 材料和方法

1.1 臨床資料 回顧性收集了我院2010 年1月至2013年6月腫瘤內科收治的晚期胃癌患者(局部晚期或遠處轉移)。入選條件:(1)不能手術、拒絕手術或手術后復發,經內鏡病理證實為胃癌,治療前均有可測量病灶;(2)初次進行化療,或入選時距離末次化療>6月;(3)血常規、肝腎功能、心電圖檢查在正常范圍內,無化療禁忌證;(4)治療前卡諾夫斯基體能狀態(KPS)評分≥70分,預計生存時間>3月;(5)治療前簽訂知情同意書。共入選46例,男33例,女13例,年齡23～82歲,平均(62.0±13.1)歲。mFOLFOX6方案治療14例,年齡42～82歲,平均(70.0±11.6)歲;FOLFIRI方案治療12例,年齡25～79歲,平均(57.0±17.8)歲;DOF/DCF方案治療20例,年齡43～70歲,平均(60.0±8.0)歲。

1.2 治療方法 化療前和化療后進行三大常規、肝腎功能、心電圖、胸腹部CT檢查,測量原發病灶或轉移灶大小。患者接受的聯合化療方案分別為:(1)mFOLFOX6:第1天奧沙利鉑85 mg/m2靜滴，亞葉酸鈣400 mg/m2靜滴,5-氟尿嘧啶(5-FU) 400 mg/m2靜脈推注;5-FU 2400 mg/m2持續靜脈泵入48 h,第1天開始用,1周期1次,每14 d為1個周期。(2)FOLFIRI:伊立替康150 mg/m2靜滴,第1天用;亞葉酸鈣400 mg/m2靜滴,第1天用;5-FU 400 mg/m2靜脈推注,第1天用;5-FU 2400 mg/m2持續靜脈泵入48 h第1天開始用,1個周期1次,每14 d為1周期。(3)DOF/DCF:多西他賽35 mg/m2靜滴第1天和第8天;奧沙利鉑85 mg/m2靜滴第1天或順鉑15 mg/m2靜滴第1～5天;5-FU 500 mg/m2靜滴第1～5天,每28 d為1周期。用藥前嚴格按照患者的體表面積計算各化療藥物劑量,對于年齡≥70歲的老年患者在30%的范圍內減少藥物用量。每次化療前常規給予5-羥色氨酸抑制劑和10 mg地塞米松預防嘔吐。對于出現白細胞下降患者常規給予粒細胞集落刺激因子治療; 對于≥Ⅱ度消化道反應患者,給予止吐、止瀉、輸液對癥支持治療。當疾病進展或出現不能耐受的不良反應時,一線化療停止并根據患者意愿和身體狀況改用其他二線方案或行最佳支持治療。

1.3 觀察指標及療效判定 每周期化療前后檢查血常規、肝腎功能、KPS評分,每周期評價不良反應。不良反應評價參照世界衛生組織急性、亞急性毒性反應標準[1]。對于雙周方案者在完成4周期化療后進行評價,對于3～4周方案者在完成2周期化療后半月至1月評價近期療效。療效判定根據美國臨床腫瘤學會2000年公布的實體瘤療效評價標準(RECIST)判定臨床療效[2]:完全緩解(CR):全部病灶消失,并持續>4 周;部分緩解(PR):腫瘤2個最大的相互垂直的直徑乘積縮小>50%,并持續>4周,無新病灶出現;疾病穩定(SD):腫瘤2個最大的相互垂直的直徑乘積縮小<50%,增大<25%,并持續>4 周,無新病灶出現;疾病進展(PD):腫瘤2個最大的相互垂直的直徑乘積增大>25%或者有新病灶出現。客觀緩解率(ORR)為CR+PR所占比例,疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD所占比例。隨訪時間截止到2014年1月31日,無進展生存時間(PFS)定義為晚期一線治療開始至疾病進展的時間,總體生存時間(OS)定義為晚期一線治療開始至死亡的時間。

1.4 統計學分析 采用SPSS 16. 0 統計學軟件進行數據分析,各組間ORR、DCR、毒性反應發生率、二線治療率的比較使用χ2檢驗,使用壽命表計算中位PFS和OS,使用Kaplan-Meier生存曲線、Log-Rank檢驗、Cox多因素回歸模型進行生存分析。當P<0. 05時,認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果 本研究共入組46例病人,患者一般資料見表1。所有患者均接受了≥2周期化療(雙周方案者接受了≥4周期化療),32例(69.5%)患者接受了>4周期(雙周方案者接受了>8周期化療),可評價近期療效。其中CR 0例,PR 11例,SD 27例,PD 8例,總體ORR為23.9%,DCR為82.6%。mFOLFOX6、FOLFIRI和DOF/DCF的ORR分別為28.6%、8.3%和30%,DCR分別為92.9%、66.7%和85.0%,各方案近期療效無統計學差異。

表1 46例胃癌患者采用3種方案化療后PFS及OS比較

注:a部分數據缺失,基于已有數據計算,低分化腺癌包含印戒細胞癌;b中位生存時間無法計算時,以均數表示;與Ⅲ期患者比較,**P<0.01;與FOLFIRI方案比較,△P<0.05

Kaplan-Meier分析顯示患者的年齡、性別、細胞分化與PFS或OS均無顯著相關,僅腫瘤分期與患者PFS(P<0.01)和OS(P<0.01)顯著相關;mFOLFOX6、FOLFIRI、DOF/DCF治療的患者中位PFS分別為5.5月、5月和7月,無統計學差異(P=0.135),中位OS具有顯著性差異(P=0.043),分別為20月、11.5月和26月(表1)。所有病人中初治患者25例,平均年齡(61.0±14.8)歲,復發后一線治療患者21例,平均年齡(64.0±14.8)歲。進一步分層分析顯示對于復發后一線治療的患者,在PFS和OS方面3種化療方案沒有顯著差異,而對于初治的患者,一線使用FOLFIRI方案患者的PFS和OS相比使用mFOLFOX6或DOF/DCF患者較短。在初治患者中,mFOLFOX6、FOLFIRI、DOF/DCF治療的患者中位PFS分別為5.5月、2.5月和7月,中位OS分別為19月、4.5月和14月,見表2。因為胃癌的二線治療也可延長患者的OS[3],我們在初治患者中分析了一線治療進展后接受二線治療的情況,DOF/DCF方案治療的患者接受二線治療的比例為100%(12/12),顯著高于mFOLFOX6(60%,3/5)或FOLFIRI(50%,2/4)(P=0.035)。然而Cox多因素分析顯示,排除患者接受二線治療的因素外,與mFOLFOX6或DOF/DCF相比,FOLFIRI治療的患者OS仍顯著較短(P=0.039)。

表2 3種化療方案對胃癌患者初治及復發后一線治療PFS和OS比較

注:與FOLFIRI治療比較，*P<0.05

2.2 不良反應 3種化療方案治療的胃癌患者均出現了不同程度骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉等消化道反應、肝腎功能異常和神經毒性。其中Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制mFOLFOX6組1例、FOLFIRI組3例、DOF/DCF組5例;Ⅲ～Ⅳ度肝功能異常mFOLFOX6組1例、FOLFIRI組2例;Ⅲ～Ⅳ度惡心嘔吐mFOLFOX6組1例、DOF/DCF組2例;Ⅲ～Ⅳ度腹瀉FOLFIRI組2例、DOF/DCF組2例,Ⅲ～Ⅳ度神經毒性DOF/DCF組1例。全部Ⅲ～Ⅳ度藥物不良反應發生率mFOLFOX6組為21.4%、FOLFIRI組為58.3%、DOF/DCF組為50.0%,無統計學差異(P=0.123)。經粒細胞集落刺激因子、保肝、止吐、止瀉、輸液治療后恢復,均未影響治療。一線化療結束時進行KPS評分,46例患者KPS評分均≥70分。

3 討論

晚期胃癌患者預后極差,大量臨床試驗已證實無論是一線還是二線的聯合化療,相對于最佳支持治療均可以顯著延長患者生存時間,改善生存質量[4-6]。因此,化療是晚期胃癌綜合治療中的重要組成部分。然而,目前臨床上對于晚期胃癌一線化療并無標準方案,本研究探討了3種晚期胃癌常用化療方案——mFOLFOX6、FOLFIRI、DOF/DCF的臨床療效和藥物毒性反應,結果顯示在OS方面,特別是對于初治的患者一線使用mFOLFOX6或DOF/DCF方案優于FOLFIRI方案;各方案的Ⅲ-Ⅳ度藥物不良反應發生率無統計學差異。

3.1 胃癌晚期一線方案與生存獲益 目前晚期胃癌患者一線治療多采用聯合化療方案,僅對癥支持治療的晚期胃癌患者中位生存期為3～4月,氟尿嘧啶類單藥治療后PFS和OS分別為3～5月和7～8月[7-8],而基于氟尿嘧啶和鉑類為基礎的聯合化療方案可進一步提高PFS達5～7月,OS至8～12月[9-10]。近期薈萃分析顯示含多西他賽的3藥聯合方案(如DCF)治療晚期胃癌近期療效總體優于其他臨床常用方案,但具有較高Ⅲ～Ⅳ度血液學毒性[11-12],而FOLFOX方案具有與DCF相當的近期療效和生存獲益,并且毒性反應較DCF輕[13-14]。一些Ⅱ期臨床試驗顯示FOLFIRI方案用于一線治療晚期胃癌DCR為60%～82.5%,中位PFS為5～6月,中位OS為8～13月[15-17],相似于DCF或FOLFOX方案的生存期。我們的研究結果顯示:3種聯合化療方案總體ORR為23.9%,DCR為82.6%;mFOLFOX6、FOLFIRI、DOF/DCF治療的患者ORR、DCR、PFS均無統計學差異;中位OS分別為20月、11.5月和26月,具有顯著性差異;其中對于Ⅳ期患者mFOLFOX6、FOLFIRI或DOF/DCF治療的中位PFS為3.5月、5月和5月,OS分別為9月、11.5月和12月,與大多數臨床試驗報道的聯合化療生存時間相似。分層分析顯示3種化療方案在具有不同腫瘤分期、腫瘤分化程度以及復發后一線治療的病人中,其PFS和OS無顯著性差異;但值得注意的是,對于初治的晚期患者,mFOLFOX6或DOF/DCF的OS顯著優于FOLFIRI,且該生存期的延長與患者是否接受二線治療無關。因此,FOLFIRI方案可能不是初治的晚期胃癌患者的最佳選擇。

3.2 胃癌晚期一線方案與藥物不良反應 至今,晚期胃癌化療仍無“金標準”方案,探索高效低毒的方案是臨床研究的重要課題。研究顯示FOLFIRI方案用于晚期胃癌,Ⅲ度腹瀉的發生率為0～11%,Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發生率為20%～50%[15-17],FOLFOX與DCF相比,藥物不良反應發生率相對較低[16-17]。在藥物毒性反應方面,本研究中3種化療方案治療的胃癌患者均出現不同程度的骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉等消化道反應、肝腎功能異常和神經毒性,其中Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、腹瀉和惡心嘔吐發生率在DOF/DCF和FOLFIRI治療患者中相對較高,而Ⅲ～Ⅳ度神經毒性在mFOLFOX6和DOF/DCF治療患者中相對多見。雖然并無統計學差異,但與mFOLFOX6(21.4%)相比,全部Ⅲ～Ⅳ度藥物不良反應發生率在FOLFIRI(58.3%)和DOF/DCF(50%)中相對較高。出現化療相關不良反應的患者在對癥支持治療后,均得到不同程度恢復或緩解,使化療能按計劃順利完成,這說明3種治療方案毒性反應均可耐受。mFOLFOX6方案總體Ⅲ～Ⅳ度不良反應發生率較低,可能對提高患者生活質量具有一定優勢,值得進一步研究。

由于本研究入組患者例數較少,且受限于回顧性研究,入組患者用藥方案和劑量調整無統一標準, 導致研究結果的可信度和可比性有所欠缺。但這仍提示我們對于初治和復發后再治的晚期胃癌患者仍需謹慎選擇一線治療方案,對于初治患者,mFOLFOX6或DOF/DCF可能是優于FOLFIRI的選擇。我們的研究結果提示有必要進一步開展設計更為嚴謹的隨機臨床研究,基于大樣本評價療效與毒副反應,為優選晚期胃癌高效低毒的治療方案提供更好的循證醫學證據。

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