改良超長方案在卵巢儲備功能下降患者中的應用

石志蓉，宮滿成，董文靜

(1.珠海市第二人民醫院中心藥房，廣東 珠海 519000； 2.哈爾濱醫科大學附屬第一醫院泌尿外科，哈爾濱 150001；3.哈爾濱醫科大學附屬第一醫院腫瘤內科，哈爾濱150001)

體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)技術是一種核心的輔助生殖技術。卵巢刺激是IVF-ET的重要組成部分，它增加了卵子和胚胎的數量，為移植提供了更多可供選擇的優質胚胎，從而提高了每周期的臨床妊娠率[1]。因此,選擇合適的促排卵藥物和恰當的促排卵方案是整個體外受精治療中關鍵的一步。

卵巢儲備功能是指卵巢皮質內原始卵泡生長發育為可受精卵母細胞的能力。育齡婦女出現卵巢儲備功能下降則是指卵巢產生卵泡的數目減少，卵子質量下降，從而導致生育能力下降。目前的醫學研究技術顯示，多種卵巢刺激方案可不同程度地改善卵巢的儲備功能[2-3]，常用方案主要有以下5種：改良超長方案、微刺激方案、短方案、拮抗劑方案及自然周期方案。本研究采用以上5種方案治療卵巢儲備功能低下者，比較其促排卵過程以及妊娠結局，探討改良超長方案對于卵巢儲備功能低下患者的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2009年10月至2012年12月來珠海市第二人民醫院進行IVF-ET助孕的卵巢儲備功能低下患者142例。所有患者的月經周期規律，周期為25～35 d。本研究采用以下診斷標準診斷卵巢儲備功能低下[4]：①基礎血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)≥8.5 U/L或卵泡刺激素/黃體生成素(luteinizing hormone，LH)(FSH/LH)>3.6或雌二醇≥85 ng/L；②患者年齡≥35歲；③自然周期經陰道多普勒超聲檢查提示雙側卵巢竇狀卵泡數≤5個。如滿足以上標準中的任意2條即可診斷為卵巢儲備功能低下。將患者按照完全隨機化的方法分為改良超長方案組30例，年齡25～40(28.3±3.1)歲；微刺激方案組29例，年齡26～42(29.5±3.3)歲；短方案組28例，年齡25～39(27.8±2.5)歲；拮抗劑方案組27例，年齡27～40(29.7±2.6)歲；自然周期方案組28例，年齡26～39(28.7±2.4)歲。五組患者的年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1改良超長方案組 排卵后1周或月經第3日首次注射長效促性腺激素釋放激素激動劑α(gonadotropin-releasing hormone-α，GnRH-α)(商品名：達菲林，廠家：益普生，批號：0905097)1.875 mg，25日后再次注射相同劑量的試劑；然后于第2次注射后的第14日測量FSH、LH以及雌二醇的水平，根據多普勒超聲監測的卵泡發育情況注射尿促性腺素(human menopausal gonaclotxopin，HMG)(商品名：樂寶得，廠家：麗珠制藥廠，批號：100225A)，劑量為150～225 U/d。

1.2.2微刺激方案 患者月經第3日陰道多普勒超聲檢查示子宮內膜厚度≤5 mm，最大卵泡直徑≤10 mm，則開始進入促排卵周期。給予枸櫞酸氯米芬片(商品名：法地蘭，廠家：塞浦路斯，批號：Z0908)每日100 mg或來曲唑片(商品名：弗隆，廠家：諾華制藥有限公司，批號：300425)每日5 mg口服，連續服用5 d后停藥，月經第5日給予注射用重組人促卵泡素(recombinant follicle stimulating hormone，rFSH)(商品名：果納芬，廠家：默克雪蘭諾有限公司，批號：10-0117)每日150 U/d，或根據多普勒超聲的監測情況調整rFSH劑量為150～225 U/d，直至重組人絨毛膜促性激素(human chorionic gonadotropin，hCG)注射日。

1.2.3短方案 患者月經第2日多普勒超聲監測子宮內膜厚度≤5 mm，最大卵泡直徑≤10 mm，開始給予短效GnRH-α，每日0.05～0.10 mg，直至hCG注射日；并于當日注射rFSH(商品名：果納芬，廠家：默克雪蘭諾有限公司，批號：10-0117)225～300 U/d，根據多普勒超聲監測卵泡發育情況調整rFSH用量，直至hCG注射日。

1.2.4拮抗劑方案 患者月經第2日多普勒超聲監測子宮內膜厚度≤5 mm，最大卵泡直徑≤10 mm，開始使用rFSH(商品名：果納芬，廠家：默克雪蘭諾有限公司，批號：10-0117)150～225 U，然后根據多普勒超聲監測卵泡發育情況，并相應的調整rFSH的劑量。

上述4組，均在陰道多普勒超聲檢查示有2個優勢卵泡直徑≥18 mm時停用HMG或rFSH，然后注射hCG(商品名：艾澤，廠家：默克雪蘭諾有限公司，批號Y10B8524)5000～10 000 U，34～36 h后經陰道多普勒超聲監測下穿刺取卵[5]。

1.2.5自然周期方案 患者月經周期的第8～10日監測卵泡發育，并且根據卵泡大小以及尿LH水平確定注射hCG的時間，注射hCG(商品名：艾澤，廠家：默克雪蘭諾有限公司，批號：Y10B8524)10 000 U后的24～36 h后取卵[6]。

以上5組患者在取卵后的4～6 h受精，14～16 h后檢查受精情況，取卵后第3日選取≥6個卵裂球、碎片量≤20%、無多核卵裂球行胚胎移植術，可獲取的卵裂球個數即為可移植胚胎數。在胚胎移植14 d后進行血或尿妊娠試驗檢查，陽性者于胚胎移植4周時進行陰道多普勒超聲檢查，提示有孕囊和胎心搏動者為臨床妊娠。

1.3觀察指標 比較各組患者的促性腺激素用藥天數、促性腺激素用量、獲卵數及可移植胚胎數。

2 結 果

患者使用促性腺激素的天數及使用量，改良超長方案組、微刺激方案組、短方案組、拮抗劑方案組間比較差異有統計學意義(P<0.05)(表1)；微刺激方案組分別與改良超長方案組、短方案組、拮抗劑方案組比較差異有統計學意義(P<0.05)，改良超長方案組分別與短方案組、拮抗劑方案組比較差異有統計學意義(P<0.05)，短方案組與拮抗劑方案組比較差異有統計學意義(P<0.05)(表2)。

表1 五組卵巢儲備功能低下患者使用促性腺激素的天數、用量、獲卵數與可移植胚胎數的比較

“-”自然周期方案組未使用促性腺激素

五組間患者的獲卵數比較差異有統計學意義(P<0.05)(表1)；組間兩兩獲卵數情況，微刺激方案組顯著多于其他四組(P<0.05)，自然周期方案組顯著少于其他四組(P<0.05)，改良超長方案組與短方案組、拮抗劑方案的獲卵數比較差異有統計學意義(P<0.05)，短方案組與拮抗劑方案組獲卵數比較差異無統計學意義(P>0.05)(表2)。

五組間患者在可移植胚胎數方面比較差異有統計學意義(P<0.05)(表1)；其中自然周期方案組獲得的可移植胚胎數顯著少于其他四組(P<0.05)，改良超長方案組分別與微刺激方案組、短方案組、拮抗劑方案組比較，差異無統計學意義(P>0.05)(表2)。

表2 5組卵巢儲備功能低下患者組間兩兩q檢驗的比較情況

“-”自然周期方案組未使用促性腺激素

3 討 論

IVF-ET已成為治療不孕癥的常規方法之一，每年全世界有數以萬計的IVF-ET嬰兒出生。IVF-ET技術成功的關鍵在于能否獲得適中的優質卵子和胚胎，因此根據卵巢的儲備功能選擇個體化促排卵方案顯得尤其重要。既往應用標準長方案進行IVF-ET技術助孕，面臨促性腺激素用量大、卵泡發育少、獲卵數少、妊娠率低等問題，因此IVF-ET助孕治療中卵巢刺激方案的選擇一直是困擾研究者的一大難題。

相關研究資料表明，女性的生育潛能隨著年齡的增加而逐漸下降，其最主要的原因是女性卵巢內存留的可以募集的卵泡數目不斷減少，同時卵母細胞的質量也在不斷下降[7]。那么，如何改善此類患者的妊娠結局呢？首先，正確評估患者的個體卵巢儲備功能，選擇合適的促排卵方案，獲得一定數量的卵子是實施IVF-ET治療的必要前提。目前最常用的卵巢刺激方案有改良超長方案、微刺激方案、短方案、拮抗劑方案和自然周期方案等[8]。有研究表明，卵巢儲備下降患者采用短方案、長方案或拮抗劑方案助孕的獲卵數、受精率、可利用胚胎率和臨床妊娠率比較無統計學意義[2]，也有研究表明采用自然周期或微刺激方案助孕也能取得良好的效果[9-10]。但總的來說，對于卵巢儲備功能低下患者的治療方案目前尚無統一標準。

本研究通過比較5種促排卵方案對于卵巢儲備功能下降患者行體外IVF-ET的結局，探討改良超長方案的臨床效果。本研究結果表明，改良超長方案組患者在促性腺激素使用天數及使用量方面顯著高于其他四種治療方案(P<0.05)；其雖然在獲卵數方面略少于微刺激方案組(P<0.05)，但顯著優于其他三種治療方案(P<0.05)；在可移植胚胎數方面，改良超長方案組顯著優于自然周期方案組(P<0.05)，但與其他三組相比差異無統計學意義(P>0.05)。因此，改良超長方案組患者雖然在促性腺激素的用藥天數和用量方面多于其他四組，但其妊娠結局與微刺激方案、短方案和拮抗劑方案無明顯的差異，其不失為一個可以嘗試的方法。

改良超長方案能獲得良好的臨床妊娠結局主要是通過GnRH-α的預處理，使垂體充分降調節，hCG注射日可以獲得良好的LH水平及子宮內膜厚度，從而改善患者子宮內膜的容受性，進而降低患者的流產率、宮外孕率，提高持續妊娠率[11]。

在改良超長方案中，兩次黃體中期給予GnRH-α，雖然GnRH-α的用量相對較大、使用天數較長，但相比微刺激方案、短方案和拮抗劑方案使用rFSH促排卵，改良超長方案使用HMG促排卵可明顯減輕患者的經濟負擔，特別是對于高齡患者來說，由于其助孕后活產率極低，大部分患者需要多次助孕，使用改良超長方案能明顯減輕這些患者再次助孕的經濟負擔。

綜上所述，改良超長方案雖然GnRH-α的用量相對較大、使用天數較長，但是仍能有效改善卵巢儲備功能下降患者的妊娠結局，且不增加患者的經濟負擔，因此對于卵巢儲備功能低下的患者，改良超長方案是一個可行的治療選擇。

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